Butyrate as a Potential Therapeutic Intervention for Chemotherapy-Induced Cognitive and Behavioural Impairments in a Hyper-CVAD Mouse Model
Kanker is een veelvoorkomende en ingrijpende ziekte waarvan de prevalentie blijft toenemen. Tegelijkertijd hebben vooruitgang in de behandeling en vroegtijdige opsporing geleid tot een groeiende groep mensen die kanker overleven. Chemotherapie blijft een belangrijke pijler binnen de behandeling van veel kankers, maar de effecten ervan beperken zich niet tot kankercellen. Omdat chemotherapeutische middelen ook gezonde cellen kunnen aantasten, ervaren veel patiënten tijdens en na de behandeling ongewenste bijwerkingen. Een klinisch relevante klacht is chemotherapie-geïnduceerde cognitieve achteruitgang (chemotherapy-induced cognitive impairment; CICI), die zich kan uiten in moeilijkheden op het vlak van aandacht, concentratie, leren, geheugen, visueel-ruimtelijke vaardigheden en executief functioneren. Klachten gerelateerd aan chemotherapie beperken zich echter niet tot cognitieve functies, maar omvatten ook bredere lichamelijke, psychologische en sensorische veranderingen. Samen kunnen deze klachten het dagelijks functioneren en de levenskwaliteit negatief beïnvloeden.
Daarom onderzocht deze studie in welke mate het Hyper-CVAD-polychemotherapieregime cognitieve, gedragsmatige en sensorische veranderingen veroorzaakt in een preklinisch muismodel, en in welke mate gelijktijdige orale toediening van butyraat deze veranderingen kan verminderen. In tegenstelling tot veel preklinische studies die zich richten op afzonderlijke chemotherapeutische middelen of eenvoudige combinaties, werd in deze studie gebruikgemaakt van het klinisch relevante, uit meerdere middelen bestaande Hyper-CVAD-regime, wat de vertaalbaarheid naar de klinische praktijk vergroot. Butyraat, een korteketenvetzuur, werd onderzocht omdat eerder onderzoek wijst op gunstige effecten ervan op zowel het functioneren van de darmen als de hersenen, evenals op cognitieve, gedragsmatige en motorische beperkingen in andere preklinische modellen van neurodegeneratieve aandoeningen. Om de onderzoeksvragen te beantwoorden, werden 72 volwassen vrouwelijke C57BL/6J-muizen verdeeld over vier groepen: saline met controle-interventie, saline met butyraat, chemotherapie met controle-interventie en chemotherapie met butyraat. Na drie weken waarin enkel de interventie werd toegediend en vier weken waarin de interventie gelijktijdig met de behandeling werd toegediend, ondergingen de muizen een reeks gedragstesten. Deze brachten locomotorische activiteit (24-Hour Activity, Open Field), exploratief en angstgerelateerd gedrag (Open Field, Elevated Plus Maze), leren en geheugen (T-Maze, Passive Avoidance) en thermische pijngevoeligheid (Tail Flick) in kaart.
De resultaten ondersteunden de hypothesen gedeeltelijk. Het Hyper-CVAD-regime veroorzaakte gewichtsverlies en veranderde de spontane locomotorische activiteit in de 24-Hour Activity-test, evenals de locomotorische activiteit, exploratie en het angstgerelateerde gedrag in de Open Field-test en de thermische pijngevoeligheid in de Tail Flick-test. Butyraat verminderde deze veranderingen het duidelijkst in de Open Field- en Tail Flick-testen, terwijl de effecten op het lichaamsgewicht en de 24-Hour Activity-test minder consistent waren. Er werd geen duidelijk bewijs gevonden dat Hyper-CVAD of butyraat het angstgerelateerde gedrag in de Elevated Plus Maze, het ruimtelijk werkgeheugen in de T-Maze of het associatief leren en geheugen in de Passive Avoidance-test beïnvloedde.
Concluderend veroorzaakte het Hyper-CVAD-regime veranderingen in verschillende, maar niet alle, onderzochte cognitieve, gedragsmatige en sensorische uitkomsten, terwijl butyraat een gedeeltelijk potentieel vertoonde om deze veranderingen tegen te gaan. Butyraat biedt daarom perspectief voor verder onderzoek naar chemotherapie-geïnduceerde cognitieve, gedragsmatige en sensorische klachten.
Meer lezen