Humanized yeast models to study aggregation of the Parkinson’s Disease related proteins alpha-synuclein and synphilin-1
Gist brengt nieuw inzicht in de ziekte van Parkinson
De immense toename van de medische kennis en de ontwikkeling van nieuwe medicijnen heeft een stijging in de levensverwachting van mensen in de Westerse wereld teweeggebracht. Deze stijging zorgt voor een enorme groep 60-plussers met als gevolg dat bepaalde ziekten, waarbij ouderdom een risico-factor is, meer voorkomen en dus meer van belang worden voor de gezondheidszorg. Voorbeelden van ouderdomsziekten met een enorme impact op de gezondheidszorg en economie zijn de hersenaandoeningen Alzheimer en Parkinson. Naar schatting lijdt 1,4% van de 55-plussers aan de ziekte van Parkinson. Dit aantal neemt bovendien ieder jaar toe. De ziekte wordt gekenmerkt door een versnelde veroudering van het zenuwstelsel. Bovendien is het de meest voorkomende bewegingsaandoening ter wereld. Patiënten lijden aan bewegingsstoornissen, ze verstijven en ze hebben veel last van trillingen. De symptomen nemen toe naarmate de ziekte vordert. Ondanks de enorme inzet van wetenschappers en de toenemende vraag naar een oplossing, kan de ziekte nog niet worden genezen. Er zijn echter wel behandelingen ontwikkeld die de symptomen kunnen onderdrukken, maar deze zijn meestal niet zonder bijwerkingen. Dit alles maakt dat er tot op de dag van vandaag enorm veel inspanning is van wetenschappers om meer inzicht te krijgen in deze ziekte om zo nieuwe strategieën te ontwikkelen om ze te kunnen bestrijden.
Recent is gebleken dat gist, gekend om zijn functie bij het bierbrouwen, kan worden gebruikt om onderzoek te doen naar de ziekte van Parkinson en andere complexe hersenaandoeningen. Het Functioneel Biologisch laboratorium van de KU Leuven gebruikt zulke gistmodellen uitvoerig voor zulk onderzoek.
Waarom verleent gist zich tot wetenschappelijk onderzoek?
Hoewel een gistcel eenvoudiger is dan een menselijke cel bezit een gistcel ook grote gelijkenissen met humane hersencellen. Gistcellen mogen dan wel ééncellige eukaryoten zijn, toch is 60% van hun genetisch materiaal deels gelijkaardig aan dat van mensen. Daarenboven is er voor 70% van de menselijke genen, gerelateerd aan ziekten, een gist variant. De ruime kennis van gist, en het feit dat het een eenvoudig en efficiënt genetisch te manipuleren organisme is, maakt het interessant voor wetenschappelijk onderzoek. Verouderingsziekten kunnen op eenvoudige wijze worden bestudeerd aangezien gist een veel snellere verouderingstijd heeft dan menselijke cellen waardoor je niet alleen eenvoudiger maar ook versneld kan waarnemen hoe de ziekte verloopt.
Hoe wordt de ziekte van Parkinson bestudeerd met gist?
Bepaalde eiwitten worden overvloedig geproduceerd in de hersenen van Parkinson patiënten. Ze klitten daar samen en vormen eiwitkluwens, zogenaamd Lewy Bodies, in de overlevende hersencellen. Of deze Lewy Bodies schadelijk zijn of niet is tot nog toe onduidelijk. Door het genetisch materiaal van deze eiwitten, onder andere van alpha-synucleïne en synphilin-1 eiwitten, in te brengen in gistcellen kan men in dit organisme hun effect en functie bestuderen en zo trachtten te achterhalen wat hun bijdrage is tot de ziekte van Parkinson.
Zo werd gevonden dat de overvloedige aanwezigheid van alpha-synucleïne en synphilin-1 in gist leidt tot gelijkaardige eiwitkluwens zoals bij menselijke cellen het geval is. Verder werd er aangetoond dat in een gistcel alpha-synucleïne nadeligere effecten heeft dan synphilin-1 en dat meerdere kleine synphilin-1 eiwitkluwens schadelijker zijn dan enkele grote. Dit laatste komt overeen met de idee dat de overvloed aan eiwitten andere cellulaire processen bemoeilijkt en dat de cellen die er in slagen de eiwitten samen te brengen tot grote kluwens langer blijven leven. Dit sluit aan bij de hypothese dat Lewy Bodies worden gevormd als een beschermingsmechanisme van de cellen om te voorkomen dat andere cellulaire processen worden verstoord. Tot slot werd aangetoond dat een bepaalde vorm van eiwitafbraak, namelijk het ubiquitine-afhankelijke proteasomale systeem, een belangrijke rol speelt bij de afbraak van alpha-synucleïne. Wanneer de eiwitafbraak defect is neemt het schadelijk effect van alpha-synucleïne toe.
Deze studie leert ons dat de capaciteit van cellen om schadelijke eiwitten samen te brengen cruciaal is voor hun overleving en dat deze capaciteit afhangt vele andere factoren waaronder de efficiëntie van eiwitafbraak. Met andere woorden, de vatbaarheid voor de ziekte van Parkinson hangt af van vele elementen waaronder de hoeveelheid schadelijke eiwitten die zich opstapelen in de hersencellen, de capaciteit van de cellen om deze schadelijke eiwitten af te breken en de capaciteit om de eiwitten in de cel te organiseren in grote eiwitkluwens.
Naar de toekomst
Gist heeft zich bewezen als eenvoudig en efficiënt modelsysteem voor onderzoek naar complexe hersenaandoeningen en zal in de toekomst veelvuldig blijven gebruikt worden. Fundamenteel onderzoek in gist verdiept ons inzicht in de ziekte van Parkinson in zulke mate dat testen op proefdieren kunnen worden beperkt. Het is namelijk zo dat de kennis vergaard door onderzoek op gist het mogelijk maakt om doelgerichter en efficiënter onderzoek te doen in complexere modelorganismen zoals muizen. Zo zullen er hopelijk nieuwe veelbelovende inzichten worden vergaard die dan kunnen worden gebruikt als leidraad voor de ontwikkelingen van een efficiënte behandeling voor de ziekte van Parkinson.
