Study of Early Afterdepolarizations in an anatomically correct model of the human ventricles in 3D.

In de geïndustrialiseerde wereld behoren hartritmestoornissen en hartaanvallen bij de meest voorkomende doodsoorzaken. Ondanks intensief klinisch onderzoek blijven de onderliggende
oorzaken vaak ongekend. Het theoretisch onderzoek naar hartritmestoornissen heeft zich in de loop der jaren gevestigd als onderzoekswaarde. Een van de belangrijke toepassingen die voortgebracht werd uit dit theoretisch onderzoek is het simuleren van het menselijke hart. Door gebruik te maken van een mathematisch model overkomt men veel hindernissen die zich uiten in experimenteel onderzoek en zijn klinische waarnemeningen voornamelijk beperkt tot de signatuur aan de oppervlakte van het hart of tijdsafhankelijke metingen zoals een echocardiogram (ECG). Wat er gebeurt in het centrum van de ventrikels en atria’s blijft grotendeels verborgen voor onderzoek. Hoe kan de wetenschap, en in het bijzonder de fysica dan helpen?

Het computationeel model
Door het aanwenden van computationele modellen kan stap voor stap het onstaan en de ontwikkeling van een ritmestoornis onderzocht worden en dat in verschillende fysiologische en biologische situaties. Doordat dit gebeurt op de computer voorkom je dus heel wat problemen die zich stellen in openhartoperaties en experimenteel onderzoek (op harten van cavia’s en honden). Openhartoperaties zijn namelijk complex en dierlijk onderzoek benadert het menselijke hart niet
geheel correct. Computationele modellen vertonen deze problemen niet. Je kan bijvoorbeeld door
de geschikte parameters uit het model te variëren de invloed van bepaalde medicaties op het
hartritme onderzoeken. Dit gebeurt zonder dat hiervoor een patiënt mogelijks schadelijke medicatie
moet toegediend krijgen. Dankzij zo’n model creeër je aldus een waarheidsgetrouw laboratorium
waarin geëxperimenteerd kan worden. Daarvoor is het uiteraard belangrijk dat deze programma’s in
staat zijn de fysiologische en biologische eigenschappen van echte hartcellen na te bootsen. Een
wereldwijd model dat hierin slaagt is het TNNP-TP06 model. Dit celmodel hebben we
geïmplementeerd in een 3 dimensionaal model om de anisotropie van het hart in rekening te
brengen. In Figuur 1 wordt het computationele hart, gebruikt voor deze thesis, geïllustreerd.

Het elektrisch gedrag van de cel
Net zoals in een echte hartcel, beschikken deze computationele cellen over een specifieke intra- en
extracellulaire samenstelling aan chemisch geladen stoffen (Natrium-ionen, Kalium-ionen,
Chloride-ionen, etc). Verder bevinden zich in de celwand ion-poorten. De geladen deeltjes zullen
dus in staat zijn langs deze poorten te migreren naar de zijde met een lagere concentratie. Doordat
de deeltjes ook elektrisch geladen zijn, zullen zij hierdoor het elektrisch potentiaal creeëren. Dit
betekent dat ze in staat zijn te reageren op een elektrische puls. Ze beschikken over het potentieel
elektrisch te reageren. Afhankelijk van de intra- en extracellulaire concentraties zal dit potentiaal
een bepaalde waarde hebben. In rust is dit voor de hartcel -87 mV. Indien echter een elektrisch
signaal in de buurt van een hartcel wordt geplaatst zal de cel hierop reageren. Sommige ionen zullen
makkelijker of juist moeilijker doorheen het celmembraan vloeien. Hierdoor neemt het elektrisch
potentiaal andere waarden aan (tot + 50 mV). Het doorlopen van dit variërend elektrisch potentiaal
wordt ”het actiepotentiaal” genoemd. We illustreren de manier waarop een hartcel zijn potentiaal
verandert in Figuur 2 (links).

De excitatie golf doorheen het hart
Dankzij de ionpoorten zijn hartcellen met elkaar verbonden. Hierdoor kunnen ze met elkaar
communiceren. Indien een elektrisch signaal wordt geplaatst in de buurt van een hartcel verandert
deze cel zijn potentiaal. Zijn omgeving voelt deze verandering en zal alsook het actiepotentiaal
(Figuur 2 links) ondergaan. Dit induceert een kettingreactie waardoor een golf doorheen het hart
verspreid wordt. Dit wordt de excitatie golf genoemd. Zeer snel worden alle hartcellen geëxciteerd
en zal het hart coherent kunnen samentrekken. Het is zeer belangrijk dat het hart deze golf
onverstoord verspreid. Een hindernis, zoals een stuk littekenweefsel, kan een hogere of lagere
elektrische geleidbaarheid hebben. Hierdoor wordt de elektrische puls sneller of juist trager
doorgegeven waardoor de golf inhomogeen over het hart verspreidt en opbreekt in chaotische
patronen. De contractie verloopt hierdoor niet coherent wat resulteert in hartritmestoornissen en
hartfalen.

EADs: early afterdepolarizations
Een andere gekende oorzaak voor patroonvorming dan littenweefsel zijn EADs. EADs zijn
vroegtijdige depolarisaties van de cel. Dit betekent dat het elektrisch potentiaal van de cel opnieuw
stijgt wanneer deze net zou moeten dalen naar het rustpotentiaal. We illustreren dit in Figuur 2
(rechts). Het effect van deze EADs werd uitgebreid onderzocht in deze thesis.

De thesisstudie
Net zoals in het menselijke hart hebben we een elektrische excitatie golf doorheen ons model
gestuurd. Om de kans op EADs in het hart te verhogen hebben we een uitgaande stroom over de
celwand verhoogd en een inwaardse celstroom verlaagd. Dit wordt “reduction of the repolarization
reserve” genoemd. Wij hebben de ”L-type Calcium-current” verhoogd en de ”Rapid delayed
rectifier Potassium-current” verlaagd. De gevonden patronen in het fysiologisch domein bepaald
door deze twee stromen werden gecategoriseerd op basis van de verschillende eigenschappen die ze
vertoonden. We vonden bij verschillende excitatiegolven patronen terug die reeds ontdekt waren in 2D
simulaties: het SFb (Figuur 3), SFa- (Figuur 4) en OSC-(Figuur 5) patroon. Alsook vonden wij een stabiele spiraal (Figuur 6) en een meandering spiraal waarbij de kern zich
steeds verplaatst over het gehele hart (Figuur 7). Afhankelijk van het patroon vonden we
verschillende eigenschappen terug die gelinkt kunnen worden met experimenteel hartonderzoek.
Het spannendste resultaat dat we terugvonden was de gelijkenis tussen het ECG van Torsades de
pointes, een fatale hartritmestoornis, en het gesimuleerde ECG van het meandering spiraal (Figuren 8a en 8b).

Deze gelijkenis dient nog verder onderzocht te worden. Maar het is zeker duidelijk dat theoretisch
onderzoek het experimenteel onderzoek kan bijstaan naar de oorzaken van hartritmestoornissen. Op
deze manier kunnen we meer inzicht krijgen in de problematiek van hartfalen en kunnen op gepaste
wijze oplossingen gevonden worden.