Recurrence patterns following multimodality treatment of esophageal carcinoma.

Waar schiet de behandeling van lokaal gevorderde slokdarmkanker tekort?

1. Slokdarmkanker: een ‘silent killer’

Slokdarmkanker heeft een uitgesproken dodelijk karakter. Minder dan 1 op 4 gediagnosticeerde patiënten is nog in leven na vijf jaar. Dit is grotendeels te wijten aan het laattijdig optreden van symptomen. Wanneer de patiënt bijvoorbeeld slikproblemen krijgt, is de kanker meestal reeds ver gevorderd of uitgezaaid naar andere organen. De kans op genezing is dan quasi nihil. Zelfs van de patiënten met lokaal gevorderde kanker hervalt 65% binnen vijf jaar na behandeling. De overleving na herval bedraagt amper 11 maanden. Dit zijn duidelijke cijfers. Vandaar de evidente vraag: “Waar loopt het fout?”.

2. Lokaal gevorderde kanker en behandeling

‘Lokaal’ impliceert dat de tumor zich enkel beperkt tot de slokdarm en dus nog niet is uitgezaaid. ‘Gevorderd’ betekent dat de tumor reeds diep is ingegroeid in de slokdarmwand, al dan niet gecombineerd met aantasting van lokale lymfeklieren. In principe zijn deze patiënten nog te genezen. Er wordt dan ook een curatieve behandeling opgestart van gelijktijdige chemotherapie en radiotherapie (bestraling). Daarna wordt door de chirurg een groot deel van de slokdarm weggenomen. Omdat verschillende behandelingsmodaliteiten gebruikt worden, wordt gesproken van een multimodale behandeling. Chemotherapie maakt tumorcellen gevoeliger aan bestraling, terwijl bestraling van de slokdarm het tumorvolume reduceert. Op deze manier wordt de kans op een volledige chirurgische verwijdering van de kanker groter.

3. Het bestralingsveld

Het bestralingsveld definieert het bestraald volume in en rondom de slokdarm dat de hoogste dosis krijgt. De tumor moet in principe volledig in dit bestralingsveld liggen. Hoewel de chirurg tracht om het meeste weefsel in dit bestralingsveld te verwijderen, is het onvermijdelijk dat resten in de patiënt achterblijven. Indien deze resten nog vitaal tumorweefsel bevatten, kan lokaal herval of recidief optreden. Het is dus interessant om te weten hoeveel patiënten hervallen in het bestralingsveld, aangezien dit een maat is voor de lokale tumorcontrole van de multimodale behandeling.

4. Evaluatie van de lokale controle

In deze studie hebben we de lokale controle van de multimodale behandeling geëvalueerd door na te gaan hoeveel patiënten tumorrecidief ontwikkelden in het bestralingsveld. In totaal werden 80 patiënten geïncludeerd. Alle patiënten werden behandeld in het UZ Gent tussen 2003 en 2013. Slechts 6 (8%) patiënten hadden recidief in het bestralingsveld, wat betekent dat de huidige multimodale behandeling een excellente lokale controle biedt. Jammer genoeg is dit niet het einde van het verhaal. Hoe kunnen we de tegenvallende overlevingscijfers anders verklaren?

5. Recidieven op afstand

Een groot probleem bij slokdarmkanker is de snelle verspreiding van tumorcellen naar andere organen. We spreken van metastasen. Indien deze gedetecteerd worden na behandeling, spreken we van recidieven op afstand. In onze studiegroep had 64% van de patiënten een tumorrecidief (lokaal en/of op afstand). Lokale recidieven werden gedetecteerd bij 39%, terwijl 59% van de patiënten recidieven op afstand had ontwikkeld. Van de patiënten met lokaal recidief hadden maar liefst 87% gelijktijdig een of meerdere recidieven op afstand. De meeste recidieven op afstand kwamen voor in de longen (29%), de lever (19%) en het bot (19%). Bovenstaande cijfers illustreren duidelijk waarom de overleving laag blijft ondanks de goede lokale controle van de behandeling. De hoofdreden voor het therapeutisch falen is immers het talrijk voorkomen van recidieven op afstand. Deze kunnen niet bestreden worden met lokale behandelingstechnieken zoals bestraling en/of chirurgie. Het lijkt dan ook eerder nuttig om meer chemotherapie te integreren in het behandelingsschema van lokaal gevorderd slokdarmkanker. Anderzijds is meer onderzoek nodig om effectievere chemotherapeutische geneesmiddelen te ontwikkelen, aangezien de doeltreffendheid van de huidige geneesmiddelen dikwijls ontoereikend is om agressieve slokdarmkanker adequaat te behandelen.

6. Radiotherapie en longmetastasen

Bijna 1 op 3 patiënten ontwikkelde uitzaaiingen in de longen. Longmetastasen waren dan ook met voorsprong de meest voorkomende recidieven op afstand. Dit stemt niet volledig overeen met gegevens uit de literatuur, aangezien het aandeel patiënten met longmetastasen in de meeste studies aanzienlijk kleiner is. Geen van deze studies gebruikte echter radiotherapie in het behandelingsschema. Kan radiotherapie de verspreiding van tumorcellen in de longen bevorderen? Om dit verder te onderzoeken werden de stralingsdosissen op de longen vergeleken tussen patiënten met en zonder longmetastasen. Er bleek inderdaad een significant verschil te bestaan in stralingsdosis tussen beide groepen. Bovendien bleken patiënten met een minimale dosis tussen 15.7 en 29.7 Gy in het longvolume rond de slokdarm een 3.32 keer hoger risico te hebben op longmetastasen. Het lijkt er dus op dat lagere dosissen niet voldoende zijn om de verspreiding van uitzaaiingen naar de longen te bevorderen, terwijl hogere dosissen te veel schade aanrichten zodat metastasen zich niet in de longen kunnen nestelen.

7. Hoe stimuleert radiotherapie uitzaaiing?

Radiotherapie gestimuleerde uitzaaiing van tumorcellen is reeds uitvoerig beschreven in de literatuur, maar is tot op heden enkel aangetoond in dierstudies. In deze studies zijn er een aantal processen beschreven die dit effect kunnen verklaren. Het eerste effect is het ‘tumor bed effect’. Door bestraling van tumorweefsel, zou een natuurlijke selectie optreden van kankercellen die kunnen overleven in de zuurstofarme condities van het beschadigde weefsel. Nu zijn het net cellen met deze eigenschappen die beschikken over metastatische capaciteiten, wat betekent dat zij zich kunnen losmaken uit hun omgeving en zo in de bloedbaan terecht komen. Vervolgens kunnen zij dan via het bloed verspreid worden naar andere organen. Waarom komen deze cellen dan voornamelijk terecht in de longen en niet op andere plaatsen in het lichaam? Dit kan mogelijks verklaard worden door een tweede mechanisme. Gelijktijdige bestraling van het gezonde longweefsel rond de slokdarm beschadigt de longen. Hierdoor worden bepaalde structuren blootgesteld aan circulerende tumorcellen in de bloedbaan waarop deze laatste zich gemakkelijker kunnen vasthechten. De tumorcellen worden dus vastgehouden ter hoogte van de longen, waar zij zich verder ontwikkelen tot metastasen.

8. Besluit

De huidige behandeling van lokaal gevorderde slokdarmkanker geeft lokaal uitstekende resultaten. Het grote probleem zijn echter de recidieven op afstand die zich presenteren als uitzaaiingen in verschillende organen. Een deel van deze uitzaaiingen naar de longen wordt mogelijks gestimuleerd door radiotherapie. Indien mogelijk, lijkt het dan ook aangewezen om de stralingsdosis op de longen tot een minimum te beperken.