Vasculaire greffes, celoverleving en connexines

Gap 27, een nieuw wondermiddel voor het transplanteren van bloedvaten

Dichtslibbende bloedvaten kunnen leiden tot een gebrekkige bloedvoorziening, met spierzwakte en hartfalen als mogelijke gevolgen. Het chirurgisch corrigeren of vervangen van vernauwde bloedvaten is een adequate behandeling die de bloeddoorstroming opnieuw kan herstellen. In sommige gevallen worden hierbij bloedvaten gebruikt die afkomstig zijn van donoren; deze bloedvaten worden ingevroren, bewaard in een weefselbank, en ontdooid op het ogenblik van de transplantatie. Dergelijke bloedvaten worden vasculaire greffes genoemd. Het proces van invriezen en het terug ontdooien veroorzaakt echter veel schade, meer bepaald celdood, in de vasculaire greffe. Dit kan nefast zijn voor de patiënt omdat er hierdoor complicaties kunnen optreden tijdens en na de transplantatie. In deze studie tonen we aan dat celdood sterk kan verminderd worden door aan het medium waarin de bloedvaten bewaard worden een peptide (een kort eiwit fragment), genaamd ‘Gap27’, toe te voegen tijdens het invriezen en ontdooien. Dit peptide blokkeert connexine kanalen die aanwezig zijn in de cellen van de bloedvaten en die kunnen bijdragen tot celdood en uitbreiding van celdood naar omgevende gezonde cellen. Gap27 verhindert dus niet enkel celdood in de bloedvaten maar belet ook dat dode cellen eventueel naburige cellen aanzetten tot afsterven. Hierdoor verbetert de kwaliteit van de vasculaire greffe, wat op termijn kan resulteren in minder complicaties en beter functionerende bloedvaten na transplantatie bij de patiënt.

Een bloedvat bestaat uit verschillende celtypes waaronder gladde spiercellen, die noodzakelijk zijn voor de contractie van het bloedvat, en endotheelcellen, die de binnenkant van het bloedvat aflijnen en rechtstreeks in contact staan met het bloed. Beide celtypes bevatten connexine eiwitten die kanalen, meer bepaald gap juncties en hemikanalen, vormen in de celmembraan (Figuur 1). Gap juncties verbinden het cytoplasma van twee naburige cellen en laten zo de passage toe van kleine moleculen. Ze zijn essentieel voor het functioneren van het bloedvat, maar ze kunnen echter ook toxische signalen doorgeven en zo celdood helpen verspreiden doorheen het weefsel. Gap juncties worden gevormd wanneer twee hemikanalen met elkaar interageren. Deze hemikanalen kunnen ook afzonderlijk in de celmembraan voorkomen, waar ze zich normaal gezien in een gesloten toestand bevinden. Ze kunnen echter onder bepaalde stressvolle omstandigheden openen en zo celdood bevorderen.

In deze studie onderzochten we of het blokkeren van deze connexine kanalen, met behulp van een peptide die een sequentie van het connexine eiwit nabootst (Gap27), celdood kan verhinderen na het invriezen en ontdooien. Gap27 gaf een sterke reductie van de celdood wanneer het aanwezig was tijdens het invriezen en ontdooien van aders en slagaders afkomstig van het been van humane donoren (meer bepaald de stamader en dijbeenslagader, gekend als vena saphena en arteria femoralis resp.). Beide bloedvaten worden veelvuldig gebruikt voor transplantatie. Gap27 reduceerde de celdood met meer dan 70 % in de gladde spiercellen van beide bloedvaten en 1/3 tot de helft in de endotheelcellen.

We besluiten uit deze studie dat het blokkeren van connexine kanalen, tijdens het invriezen en ontdooien van bloedvaten, celdood aanzienlijk kan reduceren. Een beperking van celschade en celdood van bloedvaten tijdens cryopreservatie is van essentieel belang voor optimale adaptatie en werking van het bloedvat na transplantatie bij de patiënt.