De verberogen bondenoten van immuuntherapie
Hoe stervende kankercellen bloedvaten veranderen in bondgenoten van het immuunsysteem.
Stel je voor dat je een soldaat bent die een vijandig fort moet aanvallen. Het fort ligt verscholen achter hoge muren, de poorten zijn gesloten en de toegangswegen geblokkeerd. Alsof dat nog niet genoeg is, is het fort ook onzichtbaar gemaakt. Je wéét dat de vijand er zit, maar je kunt hem niet zien en niet bereiken.
Dit beschrijft verrassend concreet wat er gebeurt in het lichaam van een kankerpatiënt. In deze vergelijking is het fort de tumor. De soldaten zijn T-cellen: krachtige afweercellen die kankercellen kunnen vernietigen. Het probleem is dat tumoren meesters zijn in verstoppertje spelen. Ze maken zichzelf onzichtbaar en houden immuuncellen actief buiten. Zelfs de beste soldaten zijn machteloos als ze de vijand niet zien en de muren niet kunnen doorbreken.
Maar dan gebeurt er iets onverwachts. De poorten gaan open en de wachters langs de muren beginnen de soldaten de weg te wijzen. De poortwachters die de tumor tot nu toe beschermden, veranderen in bondgenoten. Die poortwachters zijn de cellen van het bloedvat.
Wanneer sterven een alarm wordt
Bloedvaten zijn in de oncologie lange tijd beschouwd als het probleem. Ze voorzien tumoren van zuurstof en vormen de snelwegen waarlangs kankercellen uitzaaien. Bovendien houden de cellen die de vaatwand bekleden, de endotheelcellen, T-cellen actief buiten. Alsof het fort zijn eigen poorten barricadeert tegen zijn bevrijders.
Mijn onderzoek aan de Universiteit Gent suggereert echter dat bloedvaten onder de juiste omstandigheden deel van de oplossing worden. Alles begint bij stervende kankercellen en een fenomeen dat immunogene celdood heet.
Wanneer bepaalde chemotherapieën een tumor aanvallen, sterven kankercellen niet altijd geruisloos. Ze sturen in hun laatste momenten moleculaire noodraketten uit: de eiwitten calreticuline, ATP en HMGB1. Calreticuline verschijnt op de stervende cel en roept naar het immuunsysteem: "Hier ben ik, ruim me op!" ATP fungeert als een vind-mij-signaal dat immuuncellen lokt, en HMGB1 helpt hen om de informatie van de stervende cel te verwerken.
Lange tijd dachten wetenschappers dat alleen klassieke immuuncellen naar deze noodsignalen luisterden. Dit onderzoek toont aan dat ook de bloedvatwand aandachtig meeluistert.
De wachter die van kant wisselt
Wanneer endotheelcellen worden blootgesteld aan de signalen van deze stervende kankercellen, ondergaan ze een gedaantewisseling. Ze gaan zich gedragen als immuuncellen: ze nemen informatie van de tumor op en tonen die aan de T-cellen. De wachters op de muren vertellen de aanvallende soldaten nu exact waar de vijand zit.
Daarnaast maken de bloedvatcellen extra "aanhechtingspunten" aan op hun oppervlak. Die werken als moleculaire aanlegsteigers. Normaal razen T-cellen met hoge snelheid via de bloedbaan door het lichaam. Om het fort te bereiken, moeten ze afremmen, zich vasthechten aan de vaatwand en tussen de cellen door het weefsel binnendringen. Door deze extra steigers worden veel meer T-cellen de tumor in gelokt.
Dit effect is exclusief voor immunogene celdood. Wanneer kankercellen simpelweg beschadigd raakten zonder specifieke noodsignalen uit te zenden, bleef de bloedvatwand passief. Niet elke dode cel wekt dus dezelfde respons op; de juiste signalen maken het verschil. Bovendien vertoonden menselijke bloedvatcellen exact dezelfde activering als die van muizen, dewelke een belangrijk onderzoeksmodel zijn in kankerstudies. Dat suggereert dat dit mechanisme universeel is en potentieel relevant voor de patiënt.
Een vaccin van bloedvatcellen
Om te testen of deze geactiveerde poortwachters echt beschermen, voerden we experimenten uit bij muizen. We stelden bloedvatcellen vooraf bloot aan de signalen van stervende kankercellen en gebruikten deze "opgeleide" cellen als een vaccin.
De resultaten waren opvallend. Gevaccineerde muizen waren krachtig beschermd toen ze later werden blootgesteld aan levende tumorcellen; tumoren groeiden nauwelijks of bleven volledig weg.
Bij muizen zonder goed functionerende T-cellen verdween deze bescherming echter volledig. Dit bewijst dat de bloedvatcellen de kanker niet zelf bestrijden, maar functioneren als instructeurs die het immuunsysteem opleiden. Daarbij hebben ze het hele leger nodig: zowel de moordenaar-T-cellen die de kankercellen direct doden, als de helper-T-cellen die de aanval coördineren.
De moleculaire schaar
Weten dat bloedvatcellen dit doen is één, begrijpen hoe is twee. Daarvoor gebruikten we CRISPR-Cas9, een technologie waarmee je heel gericht stukjes DNA kunt wegknippen.
Door specifieke genen één voor één uit te schakelen in de bloedvatcellen, onderzochten we welke moleculen essentieel zijn voor hun nieuwe immuunfunctie. Het is alsof je verschillende onderdelen van een complexe machine uitschakelt om te achterhalen welke tandwielen echt noodzakelijk zijn om het mechanisme te laten draaien. Hoewel dit onderzoek nog loopt, is de basis gelegd om de moleculaire handleiding van deze cellen te ontcijferen. Zodra we weten welk tandwiel onmisbaar is, kunnen we in de toekomst heel gericht medicijnen ontwikkelen om precies dát mechanisme in de patiënt te activeren.
Een evolutionaire wapenwedloop
Toch is de strijd nog niet definitief gewonnen. Terwijl we ontdekten hoe we de poortwachters in theorie kunnen inzetten, bleek in het lab dat het chemotherapeuticum dat deze reactie uitlokt, een tweesnijdend zwaard is. Het leek sommige kankercellen, zoals bij melanoom (huidkanker), tegelijkertijd agressiever te maken. Terwijl het immuunsysteem wakker wordt geschud, past de tumor zich dus razendsnel aan om te overleven. Het illustreert de bittere evolutionaire wapenwedloop tussen kanker en ons afweersysteem.
Juist daarom zijn deze inzichten cruciaal. Moderne immunotherapieën werken nog lang niet bij iedereen, vaak omdat tumoren de poorten gesloten houden.
Dit onderzoek opent twee wegen voor de toekomst. We kunnen geactiveerde bloedvatcellen buiten het lichaam kweken en injecteren als vaccin. Of - nog veelbelovender - we herprogrammeren de bloedvatwand in het lichaam zelf door de juiste combinatie van moleculaire noodsignalen toe te dienen, zonder complexe celkweken.
Wat dit onderzoek blootlegt, is een diepe biologische paradox. De tumor bouwt zijn eigen fort, met bloedvaten die hem voeden en beschermen. Maar diezelfde bloedvaten dragen de sleutel in zich om de poorten te openen.
Misschien ligt de toekomst van kankertherapie daarom niet alleen in het trainen van sterkere soldaten, maar ook in het creëren van slimmere poortwachters. Want soms win je een belegering niet door harder op de poort te bonken. Soms win je doordat iemand aan de binnenkant werd omgekocht om ze open te zetten.
Bibliografie
- Reference list
1. Hanahan, D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 12, 31–46 (2022).
2. Hanahan, D. & Weinberg, R. A. The Hallmarks of Cancer. Cell 100, 57–70 (2000).
3. Hanahan, D. & Weinberg, R. A. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell 144, 646–674 (2011).
4. Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA. Cancer J. Clin. 74, 229–263 (2024).
5. Force, L. M. et al. The global, regional, and national burden of cancer, 1990–2023, with forecasts to 2050: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2023. The Lancet 406, 1565–1586 (2025).
6. Coley, W. B. The Treatment of Malignant Tumors by Repeated Inoculations of Erysipelas: With a Report of Ten Original Cases.1: Bibliography. Am. J. Med. Sci. 1827-1924 105, 487 (1893).
7. Coley, W. B. Treatment of Inoperable Malignant Tumors with the Toxines of Erysipelas and the Bacillus Prodigiosus.1. Am. J. Med. Sci. 1827-1924 108, 50 (1894).
8. Burnet, F. M. AN IMMUNOLOGICAL APPROACH TO AGEING. The Lancet 296, 358–360 (1970).
9. Schneider, J. A. Therapy of Cystinosis. N. Engl. J. Med. 313, 1473–1474 (1985).
10. Van Der Bruggen, P. et al. A Gene Encoding an Antigen Recognized by Cytolytic T Lymphocytes on a Human Melanoma. Science 254, 1643–1647 (1991).
11. Leach, D. R., Krummel, M. F. & Allison, J. P. Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade. Science 271, 1734–1736 (1996).
12. Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K. & Honjo, T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J. 11, 3887–3895 (1992).
13. Barber, D. L. et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature 439, 682–687 (2006).
14. Freeman, G. J. et al. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J. Exp. Med. 192, 1027–1034 (2000).
15. Ribas, A. & Wolchok, J. D. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science 359, 1350–1355 (2018).
16. Folkman, J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N. Engl. J. Med. 285, 1182–1186 (1971).
17. Leung, D. W., Cachianes, G., Kuang, W. J., Goeddel, D. V. & Ferrara, N. Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen. Science 246, 1306–1309 (1989).
18. Pàez-Ribes, M. et al. Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis. Cancer Cell 15, 220–231 (2009).
19. Jain, R. K. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science 307, 58–62 (2005).
20. Quail, D. F. & Joyce, J. A. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis. Nat. Med. 19, 1423–1437 (2013).
21. Joyce, J. A. & Pollard, J. W. Microenvironmental regulation of metastasis. Nat. Rev. Cancer 9, 239–252 (2009).
22. Pelosi, E., Castelli, G. & Testa, U. Braf-Mutant Melanomas: Biology and Therapy. Curr. Oncol. 31, 7711–7737 (2024).
23. Fu, Y. et al. Melanoma: Pathogenesis and Targeted Therapy. MedComm 7, e70566 (2026).
24. Mao, Y. et al. Prospective tumour mutation burden and neoantigen profiling predicts immunotherapy response in metastatic melanoma. Npj Precis. Oncol. 10, 55 (2026).
25. Huang, F., Santinon, F., Flores González, R. E. & Del Rincón, S. V. Melanoma Plasticity: Promoter of Metastasis and Resistance to Therapy. Front. Oncol. 11, 756001 (2021).
26. Hossain, S. M. & Eccles, M. R. Phenotype Switching and the Melanoma Microenvironment; Impact on Immunotherapy and Drug Resistance. Int. J. Mol. Sci. 24, 1601 (2023).
27. Provenzano, P. P. et al. Enzymatic targeting of the stroma ablates physical barriers to treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Cell 21, 418–429 (2012).
28. Sahai, E. et al. A framework for advancing our understanding of cancer-associated fibroblasts. Nat. Rev. Cancer 20, 174–186 (2020).
29. Biffi, G. et al. IL1-Induced JAK/STAT Signaling Is Antagonized by TGFβ to Shape CAF Heterogeneity in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Cancer Discov. 9, 282–301 (2019).
30. Öhlund, D. et al. Distinct populations of inflammatory fibroblasts and myofibroblasts in pancreatic cancer. J. Exp. Med. 214, 579–596 (2017).
31. Elyada, E. et al. Cross-Species Single-Cell Analysis of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Reveals Antigen-Presenting Cancer-Associated Fibroblasts. Cancer Discov. 9, 1102–1123 (2019).
32. Kieffer, Y. et al. Single-Cell Analysis Reveals Fibroblast Clusters Linked to Immunotherapy Resistance in Cancer. Cancer Discov. 10, 1330–1351 (2020).
33. Dirat, B. et al. Cancer-associated adipocytes exhibit an activated phenotype and contribute to breast cancer invasion. Cancer Res. 71, 2455–2465 (2011).
34. Nieman, K. M. et al. Adipocytes promote ovarian cancer metastasis and provide energy for rapid tumor growth. Nat. Med. 17, 1498–1503 (2011).
35. Wu, Q. et al. Cancer-associated adipocytes: key players in breast cancer progression. J. Hematol. Oncol.J Hematol Oncol 12, 95 (2019).
36. De Palma, M., Biziato, D. & Petrova, T. V. Microenvironmental regulation of tumour angiogenesis. Nat. Rev. Cancer 17, 457–474 (2017).
37. Hashizume, H. et al. Openings between defective endothelial cells explain tumor vessel leakiness. Am. J. Pathol. 156, 1363–1380 (2000).
38. Fang, J. et al. Exploring the crosstalk between endothelial cells, immune cells, and immune checkpoints in the tumor microenvironment: new insights and therapeutic implications. Cell Death Dis. 14, 586 (2023).
39. Potente, M., Gerhardt, H. & Carmeliet, P. Basic and Therapeutic Aspects of Angiogenesis. Cell 146, 873–887 (2011).
40. Liu, Z.-L., Chen, H.-H., Zheng, L.-L., Sun, L.-P. & Shi, L. Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer. Signal Transduct. Target. Ther. 8, 198 (2023).
41. Vella, G., Hua, Y. & Bergers, G. High endothelial venules in cancer: Regulation, function, and therapeutic implication. Cancer Cell 41, 527–545 (2023).
42. Hua, Y. et al. Cancer immunotherapies transition endothelial cells into HEVs that generate TCF1+ T lymphocyte niches through a feed-forward loop. Cancer Cell 40, 1600-1618.e10 (2022).
43. Verhoeven, J. et al. Tumor endothelial cell autophagy is a key vascular‐immune checkpoint in melanoma. EMBO Mol. Med. 15, e18028 (2023).
44. Binnewies, M. et al. Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy. Nat. Med. 24, 541–550 (2018).
45. Schietinger, A. et al. Tumor-Specific T Cell Dysfunction Is a Dynamic Antigen-Driven Differentiation Program Initiated Early during Tumorigenesis. Immunity 45, 389–401 (2016).
46. Kalucka, J. et al. Single-Cell Transcriptome Atlas of Murine Endothelial Cells. Cell 180, 764-779.e20 (2020).
47. Esparcia-Pinedo, L., Romero-Laorden, N. & Alfranca, A. Tertiary lymphoid structures and B lymphocytes: a promising therapeutic strategy to fight cancer. Front. Immunol. 14, 1231315 (2023).
48. Schumacher, T. N. & Schreiber, R. D. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science 348, 69–74 (2015).
49. Engelhardt, N. V., Goussev, A. I., Shipova, L. J. & Abelev, G. I. Immunofluorescent study of alpha-foetoprotein (alpha-fp) in liver and liver liver tumours. I. Technique of alpha-fp localization in tissue sections. Int. J. Cancer 7, 198–206 (1971).
50. Gold, P. & Freedman, S. O. Specific carcinoembryonic antigens of the human digestive system. J. Exp. Med. 122, 467–481 (1965).
51. Simpson, A. J. G., Caballero, O. L., Jungbluth, A., Chen, Y.-T. & Old, L. J. Cancer/testis antigens, gametogenesis and cancer. Nat. Rev. Cancer 5, 615–625 (2005).
52. Münger, K. et al. Complex formation of human papillomavirus E7 proteins with the retinoblastoma tumor suppressor gene product. EMBO J.8, 4099–4105 (1989).
53. Young, L. S. & Rickinson, A. B. Epstein-Barr virus: 40 years on. Nat. Rev. Cancer 4, 757–768 (2004).
54. Tran, E. et al. T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer. N. Engl. J. Med. 375, 2255–2262 (2016).
55. Sahin, U. et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature 547, 222–226 (2017).
56. Woo, S.-R. et al. STING-Dependent Cytosolic DNA Sensing Mediates Innate Immune Recognition of Immunogenic Tumors. Immunity 41, 830–842 (2014).
57. Georgiev, H., Ravens, I., Benarafa, C., Förster, R. & Bernhardt, G. Distinct gene expression patterns correlate with developmental and functional traits of iNKT subsets. Nat. Commun. 7, 13116 (2016).
58. Sakaguchi, S., Sakaguchi, N., Itoh, M. & Toda, M. Immunologic Self-Tolerance Maintained by Activated T Cells Expressing11-2 Receptor a-Chains (CD25).
59. Helmink, B. A. et al. B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response. Nature 577, 549-+ (2020).
60. Liao, N. S., Bix, M., Zijlstra, M., Jaenisch, R. & Raulet, D. MHC class I deficiency: susceptibility to natural killer (NK) cells and impaired NK activity. Science 253, 199–202 (1991).
61. Bauer, S. et al. Activation of NK cells and T cells by NKG2D, a receptor for stress-inducible MICA. Science 285, 727–729 (1999).
62. Rock, K. L., Reits, E. & Neefjes, J. Present Yourself! By MHC Class I and MHC Class II Molecules. Trends Immunol. 37, 724–737 (2016).
63. Guillaume, B. et al. Two abundant proteasome subtypes that uniquely process some antigens presented by HLA class I molecules. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 107, 18599–18604 (2010).
64. Neefjes, J., Jongsma, M. L. M., Paul, P. & Bakke, O. Towards a systems understanding of MHC class I and MHC class II antigen presentation. Nat. Rev. Immunol. 11, 823–836 (2011).
65. Roche, P. A. & Furuta, K. The ins and outs of MHC class II-mediated antigen processing and presentation. Nat. Rev. Immunol. 15, 203–216 (2015).
66. Blum, J. S., Wearsch, P. A. & Cresswell, P. Pathways of antigen processing. Annu. Rev. Immunol. 31, 443–473 (2013).
67. Robertson, M. Antigen presentation. Curr. Biol. 8, R829–R831 (1998).
68. Embgenbroich, M. & Burgdorf, S. Current Concepts of Antigen Cross-Presentation. Front. Immunol. 9, 1643 (2018).
69. Nalle, S. C. et al. Aquaporin-3 regulates endosome-to-cytosol transfer via lipid peroxidation for cross presentation. PloS One 15, e0238484 (2020).
70. Cebrian, I. et al. Sec22b regulates phagosomal maturation and antigen crosspresentation by dendritic cells. Cell 147, 1355–1368 (2011).
71. Savina, A. et al. NOX2 controls phagosomal pH to regulate antigen processing during crosspresentation by dendritic cells. Cell 126, 205–218 (2006).
72. Pabst, R. Plasticity and heterogeneity of lymphoid organs. What are the criteria to call a lymphoid organ primary, secondary or tertiary? Immunol. Lett. 112, 1–8 (2007).
73. Cui, X. et al. Tertiary lymphoid structures as a biomarker in immunotherapy and beyond: Advancing towards clinical application. Cancer Lett.613, 217491 (2025).
74. Goc, J. et al. Dendritic Cells in Tumor-Associated Tertiary Lymphoid Structures Signal a Th1 Cytotoxic Immune Contexture and License the Positive Prognostic Value of Infiltrating CD8+ T Cells. Cancer Res. 74, 705–715 (2014).
75. Hennequin, A. et al. Tumor infiltration by Tbet+ effector T cells and CD20+ B cells is associated with survival in gastric cancer patients. OncoImmunology 5, e1054598 (2016).
76. Kroeger, D. R., Milne, K. & Nelson, B. H. Tumor-Infiltrating Plasma Cells Are Associated with Tertiary Lymphoid Structures, Cytolytic T-Cell Responses, and Superior Prognosis in Ovarian Cancer. Clin. Cancer Res. 22, 3005–3015 (2016).
77. Guillaume, S. M., Beccaria, C. G., Iannacone, M. & Linterman, M. A. Tertiary Lymphoid Structures Across Organs: Context, Composition, and Clinical Levers. Immunol. Rev. 335, e70063 (2025).
78. Ruddle, N. H. Lymphatic vessels and tertiary lymphoid organs. J. Clin. Invest. 124, 953–959 (2014).
79. Stacker, S. A. et al. Lymphangiogenesis and lymphatic vessel remodelling in cancer. Nat. Rev. Cancer 14, 159–172 (2014).
80. Förster, R., Braun, A. & Worbs, T. Lymph node homing of T cells and dendritic cells via afferent lymphatics. Trends Immunol. 33, 271–280 (2012).
81. Luther, S. A., Lopez, T., Bai, W., Hanahan, D. & Cyster, J. G. BLC Expression in Pancreatic Islets Causes B Cell Recruitment and Lymphotoxin-Dependent Lymphoid Neogenesis. Immunity 12, 471–481 (2000).
82. Zhao, L. et al. Tertiary lymphoid structures in diseases: immune mechanisms and therapeutic advances. Signal Transduct. Target. Ther. 9, 225 (2024).
83. Browning, J. L. et al. Lymphotoxin-β Receptor Signaling Is Required for the Homeostatic Control of HEV Differentiation and Function. Immunity 23, 539–550 (2005).
84. Fridman, W. H. et al. Tertiary lymphoid structures and B cells: An intratumoral immunity cycle. Immunity 56, 2254–2269 (2023).
85. Han, B., Deng, J. & Fan, R. Tertiary lymphoid structure signatures are associated with survival and immunotherapy response in lung adenocarcinoma. Immunol. Res. 73, 40 (2025).
86. Hegde, P. S., Karanikas, V. & Evers, S. The Where, the When, and the How of Immune Monitoring for Cancer Immunotherapies in the Era of Checkpoint Inhibition. Clin. Cancer Res. Off. J. Am. Assoc. Cancer Res. 22, 1865–1874 (2016).
87. Hodi, F. S. et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N. Engl. J. Med. 363, 711–723 (2010).
88. Rizvi, N. A. et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science348, 124–128 (2015).
89. Tawbi, H. A. et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N. Engl. J. Med. 386, 24–34 (2022).
90. Galluzzi, L. et al. Consensus guidelines for the definition, detection and interpretation of immunogenic cell death. J. Immunother. Cancer 8, e000337 (2020).
91. Bloy, N. et al. Immunogenic stress and death of cancer cells: Contribution of antigenicity vs adjuvanticity to immunosurveillance. Immunol. Rev. 280, 165–174 (2017).
92. Fucikova, J. et al. Detection of immunogenic cell death and its relevance for cancer therapy. Cell Death Dis. 11, 1013 (2020).
93. Kroemer, G., Galassi, C., Zitvogel, L. & Galluzzi, L. Immunogenic cell stress and death. Nat. Immunol. 23, 487–500 (2022).
94. Krysko, D. V. et al. Immunogenic cell death and DAMPs in cancer therapy. Nat. Rev. Cancer 12, 860–875 (2012).
95. Demuynck, R., Efimova, I., Naessens, F. & Krysko, D. V. Immunogenic ferroptosis and where to find it? J. Immunother. Cancer 9, e003430 (2021).
96. Galluzzi, L., Buqué, A., Kepp, O., Zitvogel, L. & Kroemer, G. Immunogenic cell death in cancer and infectious disease. Nat. Rev. Immunol.17, 97–111 (2017).
97. Liu, J. et al. DCN released from ferroptotic cells ignites AGER-dependent immune responses. Autophagy 18, 2036–2049 (2022).
98. Obeid, M. et al. Calreticulin exposure dictates the immunogenicity of cancer cell death. Nat. Med. 13, 54–61 (2007).
99. Harryvan, T. J., de Lange, S., Hawinkels, L. J. A. C. & Verdegaal, E. M. E. The ABCs of Antigen Presentation by Stromal Non-Professional Antigen-Presenting Cells. Int. J. Mol. Sci. 23, 137 (2021).
100. Leone, P. et al. Endothelial cells in tumor microenvironment: insights and perspectives. Front. Immunol. 15, (2024).
101. Vella, G., Guelfi, S. & Bergers, G. High Endothelial Venules: A Vascular Perspective on Tertiary Lymphoid Structures in Cancer. Front. Immunol. 12, 736670 (2021).
102. Qian, C., Liu, C., Liu, W., Zhou, R. & Zhao, L. Targeting vascular normalization: a promising strategy to improve immune–vascular crosstalk in cancer immunotherapy. Front. Immunol. 14, (2023).
103. Hayashi, K., Nikolos, F. & Chan, K. S. Inhibitory DAMPs in immunogenic cell death and its clinical implications. Cell Stress 5, 52–54 (2021).
104. Hayashi, K. et al. Tipping the immunostimulatory and inhibitory DAMP balance to harness immunogenic cell death. Nat. Commun. 11, 6299 (2020).
