Functionele en moleculaire karakterisatie van de interactie tussen MeCP2 en LEDGF

Anouk Speleers
Persbericht

Is springend DNA een mogelijke oorzaak van kanker en de ziekte van Alzheimer?

De ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en kanker zijn aandoeningen die niet onbekend in de oren klinken. Vroeg of laat word je er misschien (on)rechtstreeks mee geconfronteerd. Een vriend, familielid of geliefde wordt gediagnosticeerd met één van deze aandoeningen. Verschrikkelijk nieuws dat niemand wordt toegewenst.

Wetenschap en geneeskunde zijn de afgelopen jaren erg geëvolueerd, maar desondanks zijn er voor veel aandoeningen enkel symptomatische geneesmiddelen beschikbaar. Vaak is dit omdat de oorzaak van de aandoening nog niet volledig gekend is. Dit is onder andere het geval bij de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson. Wetenschappelijk onderzoek speelt hierin een cruciale rol. Experimenten in het labo zorgen voor een beter zicht in het ziekteverloop waardoor geneesmiddelen mogelijks worden ontwikkeld om deze ziekten te behandelen.

Springend DNA  

Vaak is een fout in ons DNA de oorzaak van het ontstaan van een aandoening. DNA is de drager van ons erfelijk materiaal. Ons DNA bevindt zich in de kern van onze cellen en bepaalt wie je bent en hoe je eruitziet. Sommige DNA-fragmenten hebben het vermogen om via een kopieer- en plakmechanisme zich te verplaatsen naar een ander locatie op de DNA-streng. Deze fragmenten worden ook wel springende genen genoemd. Vergelijk het met een boek waarbij een pagina wordt gekopieerd en op een willekeurige plaats terug in het boek wordt geplakt. Gebeurt dit te veel dan is het verhaal in het boek niet meer duidelijk. Dit is ook het geval voor deze springende DNA-fragmenten. Dit proces moet onder controle worden gehouden en mag niet te veel optreden, anders kan dit zorgen voor het ontwikkelen van verschillende aandoeningen. Onderzoek toont aan dat springende genen een rol spelen in de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en verschillende kankers. Springende genen worden met een wetenschappelijke term retrotransposons genoemd.

Het kopieer- en plakmechanisme van deze retrotransposons is reeds (grotendeels) in kaart gebracht, maar de verschillende factoren die dit proces beïnvloeden zijn voor een groot deel onbekend terrein. De onderzoekers van het labo voor Moleculaire Virologie en Gentherapie in Leuven onder leiding van Prof. Dr. Debyser focussen zich op het identificeren van deze verschillende factoren. Zo is na het uitvoeren van meerdere experimenten ontdekt dat twee eiwitten een complex vormen dat invloed heeft op het retrotranspositie proces. Deze eiwitten zijn LEDGF en MeCP2.

Experimenteren om inzicht te krijgen

Deze studie focust zich op dit eiwitcomplex en bestaat uit twee grote delen. Enerzijds wordt de interactie tussen de eiwitten onderzocht om het complex beter te begrijpen. Anderzijds wordt de invloed van het eiwitcomplex op de springende genen onderzocht. De studie legt geen directe link met de aandoeningen, maar dient als basis om later verschillende ziektebeelden beter te begrijpen. In een volgende fase kan onderzoek gevoerd worden naar nieuwe behandelingen en geneesmiddelen zodat wanneer een vriend, familielid, geliefde of jezelf geconfronteerd wordt met het verschrikkelijk nieuws, de toekomst er hoopvoller kan uitzien.

Bibliografie

Ayarpadikannan, S., & Kim, H.-S. (2014). The Impact of Transposable Elements in Genome Evolution and Genetic Instability and Their Implications in Various Diseases. Genomics & Informatics, 12(3), 98. https://doi.org/10.5808/GI.2014.12.3.98

Basu, A., Rojas, H., Banerjee, H., Cabrera, I. B., Perez, K. Y., de León, M., & Casiano, C. A. (2012). Expression of the Stress Response Oncoprotein LEDGF/p75 in Human Cancer: A Study of 21 Tumor Types. PLoS ONE, 7(1). https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PONE.0030132

Bianciardi, L., Fichera, M., Failla, P., Di Marco, C., Grozeva, D., Mencarelli, M. A., Spiga, O., Mari, F., Meloni, I., Raymond, L., Renieri, A., Romano, C., & Ariani, F. (2015). MECP2 missense mutations outside the canonical MBD and TRD domains in males with intellectual disability. Journal of Human Genetics, 61(2), 95–101. https://doi.org/10.1038/JHG.2015.118

Bin Akhtar, G., Buist, M., & Rastegar, M. (2022). MeCP2 and transcriptional control of eukaryotic gene expression. European Journal of Cell Biology, 101(3). https://doi.org/10.1016/J.EJCB.2022.151237

Blaudin de Thé, F., Rekaik, H., Peze‐Heidsieck, E., Massiani‐Beaudoin, O., Joshi, R. L., Fuchs, J., & Prochiantz, A. (2018). Engrailed homeoprotein blocks degeneration in adult dopaminergic neurons through LINE‐1 repression. The EMBO Journal, 37(15). https://doi.org/10.15252/EMBJ.201797374

Chahrour, M., Sung, Y. J., Shaw, C., Zhou, X., Wong, S. T. C., Qin, J., & Zoghbi, H. Y. (2008). MeCP2, a key contributor to neurological disease, activates and represses transcription. Science, 320(5880), 1224–1229. https://doi.org/10.1126/SCIENCE.1153252/SUPPL_FILE/CHAHROUR_SOM.PDF

Claveria-Gimeno, R., Lanuza, P. M., Morales-Chueca, I., Jorge-Torres, O. C., Vega, S., Abian, O., Esteller, M., & Velazquez-Campoy, A. (2017a). The intervening domain from MeCP2 enhances the DNA affinity of the methyl binding domain and provides an independent DNA interaction site OPEN. https://doi.org/10.1038/srep41635

Claveria-Gimeno, R., Lanuza, P. M., Morales-Chueca, I., Jorge-Torres, O. C., Vega, S., Abian, O., Esteller, M., & Velazquez-Campoy, A. (2017b). The intervening domain from MeCP2 enhances the DNA affinity of the methyl binding domain and provides an independent DNA interaction site. Scientific Reports 2017 7:1, 7(1), 1–16. https://doi.org/10.1038/srep41635

CREB1 cAMP responsive element binding protein 1 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI. (n.d.). Retrieved March 26, 2023, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1385

Della Ragione, F., Vacca, M., Fioriniello, S., & Pepe, G. (n.d.). MECP2, a multi-talented modulator of chromatin architecture. https://doi.org/10.1093/bfgp/elw023

Eickbush, T. H. (2001). Retrotransposons. Encyclopedia of Genetics, 1699–1701. https://doi.org/10.1006/RWGN.2001.1111

Engelman, A., & Cherepanov, P. (n.d.). The Lentiviral Integrase Binding Protein LEDGF/p75 and HIV-1 Replication. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1000046

Engelman, A., & Cherepanov, P. (2012). The structural biology of HIV-1: mechanistic and therapeutic insights. Nature Publishing Group. https://doi.org/10.1038/nrmicro2747

Gao, D., Jiang, N., Wing, R. A., Jiang, J., & Jackson, S. A. (2015). Transposons play an important role in the evolution and diversification of centromeres among closely related species. Frontiers in Plant Science, 6(APR), 216. https://doi.org/10.3389/FPLS.2015.00216/ABSTRACT

Havecker, E. R., Gao, X., & Voytas, D. F. (2004). The diversity of LTR retrotransposons. Genome Biology, 5(6), 1–6. https://doi.org/10.1186/GB-2004-5-6-225/FIGURES/3

HIV Replication Cycle | NIH: National Institute of Allergy and Infectious Diseases. (n.d.). Retrieved March 13, 2023, from https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/hiv-replication-cycle

Idica, A., Sevrioukov, E. A., Zisoulis, D. G., Hamdorf, M., Daugaard, I., Kadandale, P., & Pedersen, I. M. (2017). MicroRNA miR-128 represses LINE-1 (L1) retrotransposition by down-regulating the nuclear import factor TNPO1. Journal of Biological Chemistry, 292(50), 20494–20508. https://doi.org/10.1074/JBC.M117.807677

Leoh, L. S., Van Heertum, B., De Rijck, J., Filippova, M., Rios-Colon, L., Basu, A., Martinez, S. R., Tungteakkhun, S. S., Filippov, V., Christ, F., De Leon, M., Debyser, Z., & Casiano, C. A. (2012). The Stress Oncoprotein LEDGF/p75 Interacts with the Methyl CpG Binding Protein MeCP2 and Influences its Transcriptional Activity. Molecular Cancer Research, 10(3), 378. https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-11-0314

Li, H., Yamagata, T., Mori, M., Yasuhara, A., & Momoi, M. Y. (2005). Mutation analysis of methyl-CpG binding protein family genes in autistic patients. Brain and Development, 27(5), 321–325. https://doi.org/10.1016/J.BRAINDEV.2004.08.003

Li, R., Dong, Q., Yuan, X., Zeng, X., Gao, Y., Chiao, C., Li, H., Zhao, X., Keles, S., Wang, Z., & Chang, Q. (2016). Misregulation of Alternative Splicing in a Mouse Model of Rett Syndrome. PLoS Genetics, 12(6). https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PGEN.1006129

Liyanage, V. R. B., & Rastegar, M. (n.d.). Rett Syndrome and MeCP2. https://doi.org/10.1007/s12017-014-8295-9

Muñoz-López, M., & García-Pérez, J. L. (2010). DNA Transposons: Nature and Applications in Genomics. Current Genomics, 11, 115–128.

Muotri, A. R., Chu, V. T., Marchetto, M. C. N., Deng, W., Moran, J. V, & Gage, F. H. (2005). Somatic mosaicism in neuronal precursor cells mediated by L1 retrotransposition. https://doi.org/10.1038/nature03663

Muotri, A. R., Marchetto, M. C. N., Coufal, N. G., Oefner, R., Yeo, G., Nakashima, K., & Gage, F. H. (2010). L1 retrotransposition in neurons is modulated by MeCP2. https://doi.org/10.1038/nature09544

Nan, X., Cross, S., & Bird, A. (1998). Gene silencing by methyl-CpG-binding proteins. Novartis Foundation Symposium, 214. https://doi.org/10.1002/9780470515501.CH2

Oliver, J. L., Carpena, P., Román-Roldán, R., Mata-Balaguer, T., Mejías-Romero, A., Hackenberg, M., & Bernaola-Galván, P. (2002). Isochore chromosome maps of the human genome. Gene, 300(1–2), 117–127. https://doi.org/10.1016/S0378-1119(02)01034-X

Olson, C. O., Zachariah, R. M., Ezeonwuka, C. D., Liyanage, V. R. B., & Rastegar, M. (2014). Brain Region-Specific Expression of MeCP2 Isoforms Correlates with DNA Methylation within Mecp2 Regulatory Elements. PLoS ONE, 9(3), 90645. https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PONE.0090645

Ostertag, E. M., Luning Prak, E. T., DeBerardinis, R. J., Moran, J. V., & Kazazian, H. H. (2000). Determination of L1 retrotransposition kinetics in cultured cells. Nucleic Acids Research, 28(6), 1418–1423. https://doi.org/10.1093/NAR/28.6.1418

Re, B. Del, Marcantonio, P., Capri, M., & Giorgi, G. (2010). Evaluation of LINE-1 mobility in neuroblastoma cells by in vitro retrotransposition reporter assay: FACS analysis can detect only the tip of the iceberg of the inserted L1 elements. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2010.06.024

Saleh, A., Macia, A., & Muotri, A. R. (2019). Transposable elements, inflammation, and neurological disease. Frontiers in Neurology, 10(AUG), 894. https://doi.org/10.3389/FNEUR.2019.00894/BIBTEX

Transposons | Learn Science at Scitable. (n.d.). Retrieved March 9, 2023, from https://www.nature.com/scitable/topicpage/transposons-the-jumping-genes…

 

Universiteit of Hogeschool
Agro- en biotechnologie afstudeerrichting biotechnologie
Publicatiejaar
2023
Promotor(en)
Prof. dr. Zeger Debyser, Saskia Lesire, dr Annick Keirsebilck
Kernwoorden
Share this on: