The role of SLC7A11 in chemotherapy response of T-cell acute lymphoblastic leukemia
Een stap richting de definitieve nederlaag van leukemie
Thesisstudente Amber Boutens ontdekte dat een transporteiwit op het oppervlak van leukemiecellen de therapierespons van patiënten met T-cel acute lymfatische leukemie beïnvloedt. Een belangrijke bevinding, die in de toekomst wel eens zou kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe therapieën om deze vorm van leukemie volledig geneesbaar te maken.
“U bent uitbehandeld.” Een uitspraak die geen enkele kankerpatiënt wenst te horen, maar toch de harde realiteit is voor 20% van de kinderen en zelfs 40% van de volwassenen met T-cel acute lymfatische leukemie, vaak afgekort als T-ALL. Om in de toekomst ook deze patiënten te kunnen genezen, zijn nieuwe behandelingen noodzakelijk. Deze kunnen echter alleen ontwikkeld worden indien bekend is waarom sommigen niet reageren op de standaardbehandeling, kennis die tot op heden niet voorhanden is. Wetenschappelijk onderzoek naar de oorzaken van therapieresistentie in leukemie is dan ook van buitengewoon belang.
Het achterblijvertje in de grote revolutie
De behandeling van T-cel acute lymfatische leukemie is de laatste twee decennia nauwelijks veranderd. Het is een intensief proces, waarbij patiënten gedurende twee tot drie jaar blootgesteld worden aan hoge dosissen chemotherapie. Deze aanpak geneest over het algemeen het merendeel van de patiënten, maar gaat tegelijkertijd ook gepaard met aanzienlijke bijwerkingen. Dit laatste komt doordat chemotherapie niet alleen kankercellen aanvalt. Het tast álle snel delende cellen aan. De behandeling van leukemie staat hierdoor lijnrecht tegenover de huidige revolutie in kankertherapie.
Nieuwe kankertherapieën zijn namelijk veel doelgerichter. Ze worden met uiterste precisie ontworpen, zodat ze enkel cellen met een specifiek doelwit aanvallen. Dit doelwit wordt meestal zo gekozen, dat het alleen op kankercellen voorkomt. Gezonde cellen worden dus gespaard, wat zich vertaalt in minder bijwerkingen voor de patiënt. Bovendien zijn deze therapieën vaak veel effectiever. Chemotherapie heeft hierdoor al in een groot aantal behandelplannen plaats moeten maken voor deze nieuwe doelgerichte therapieën.
Om T-cel acute lymfatische leukemie in de toekomst te kunnen genezen is zo’n doelgerichte aanpak essentieel. Idealiter wordt deze dan gericht tegen een doelwit dat op álle leukemiecellen voorkomt, inclusief die van patiënten die we nog niet kunnen genezen. Vermits kennis over de oorzaak van therapieresistentie de identificatie van dergelijke doelwitten zal toelaten, bijten veel wetenschappers zich vast in deze kwestie. Zo ook de studente biomedische wetenschappen van de Universiteit Gent.
Een nieuw doelwit?
“Mijn promotor had geconstateerd dat chemotherapie een aantal veranderingen in leukemiecellen teweegbrengt. Wanneer ze deze veranderingen beter bekeek, kwam het transporteiwit met de naam SLC7A11 al snel naar voren” vertelt de studente. Dit eiwit bevindt zich op het oppervlak van leukemiecellen, waar het dienstdoet als portier. Het regelt namelijk het binnen- en buitengaan van moleculen in de cel.
De functie van dit eiwit lijkt misschien te simpel om therapieresistentie te kunnen veroorzaken, maar niets is minder waar, zegt Boutens. “De moleculen die de cel binnengelaten worden zijn belangrijke bouwstenen voor antioxidanten. Deze beschermen de cel tegen stress en celdood, twee dingen die een kankercel absoluut wil vermijden.” Het transporteiwit heeft dus wel degelijk een ondeugend kantje. Bovendien is het al in verschillende kankers geassocieerd met therapieresistentie. Het was volgens de studente dan ook een logische stap om na te gaan of dit ook het geval is in T-cel acute lymfatische leukemie.
Hoopgevende resultaten
Uit het eerste deel van haar onderzoek bleek dat zelfs onbehandelde leukemiecellen al meer transporteiwit hebben dan gezonde cellen. “Een bevestiging”, zegt de studente. “We weten dat kankercellen door hun snelle groei meer stress ervaren dan gezonde cellen. Stress is echter funest voor een cel. Een kankercel heeft daarom compensatiemechanismen nodig om dit te kunnen overleven.” De verhoogde niveaus suggereren dat dit in leukemiecellen het transporteiwit is, een teken dat Boutens op het juiste spoor zat.
Verder onderzoek toonde echter aan dat onbehandelde cellen ook zonder het transporteiwit kunnen overleven. “Ik kreeg hierdoor het vermoeden dat dit eiwit pas echt een rol begint te spelen zodra er chemotherapie bij komt kijken”, aldus de studente. Chemotherapie veroorzaakt namelijk extra stress in kankercellen. De veronderstelling was dan ook dat leukemiecellen na behandeling nóg meer van het transporteiwit zouden hebben. Dit bleek inderdaad zo te zijn. Een belangrijke bevinding, “maar onvoldoende om conclusies te trekken”, zegt Boutens. “De aanwezigheid van eiwit zegt niets over z’n functionaliteit. Het kan zomaar zijn dat die eiwitten niet-functioneel zijn en dus geen effect hebben op de cel.” Bijkomende experimenten bevestigden echter dat de transporteiwitten wel degelijk functioneel waren, en de leukemiecellen dus beschermen tegen chemotherapie.
Daarom ging de studente nog één stap verder. Ze testte of het eiwit een geschikt doelwit zou kunnen zijn voor een toekomstige doelgerichte therapie. De transporteiwitten werden hiervoor geblokkeerd met een zogenaamde ‘small molecule’. Helaas had deze blokkade niet het gewenste effect. De cellen kregen zoals verwacht meer stress, maar op de één of andere manier gingen ze er niet aan dood. “Dat is wetenschap”, lacht de studente. “In 99% van de experimenten lopen de dingen niet zoals je verwacht.” Verloren moeite, zou je misschien denken, maar niets is minder waar. “Dit experiment leert ons dat het transporteiwit waarschijnlijk deel uitmaakt van een groter resistentiemechanisme. Dit lijkt misschien nietszeggend, maar voor wetenschappers in het leukemieveld is het zeer waardevolle informatie”, aldus Boutens over haar bevindingen.
Topje van de ijsberg
Dat het transporteiwit een rol speelt in de therapieresistentie van leukemie staat buiten kijf. De manier waarop, dat blijft echter nog een groot vraagteken. Toch is Boutens positief. “Nu we weten dat het transporteiwit een puzzelstukje vormt in een groter geheel, kunnen we dit als uitganspunt gebruiken voor verder onderzoek. Zo kunnen we stap voor stap het volledige mechanisme van therapieresistentie ontrafelen, en uiteindelijk ook nieuwe doelwitten identificeren”. Het is dus het begin van een lange weg, die hopelijk naar een therapie zal leiden om T-cel acute lymfatische leukemie volledig geneesbaar te maken.
1 Rieger, M. A. & Schroeder, T. Hematopoiesis. Cold Spring Harb Perspect Biol 4, doi:10.1101/cshperspect.a008250 (2012).
2 Cheng, H., Zheng, Z. & Cheng, T. New paradigms on hematopoietic stem cell differentiation. Protein Cell 11, 34-44, doi:10.1007/s13238-019-0633-0 (2020).
3 Olson, O. C., Kang, Y. A. & Passegu., E. Normal Hematopoiesis Is a Balancing Act of Self-Renewal and Regeneration. Cold Spring Harb Perspect Med 10, doi:10.1101/cshperspect.a035519 (2020).
4 Laurenti, E. & G.ttgens, B. From haematopoietic stem cells to complex differentiation landscapes. Nature 553, 418-426, doi:10.1038/nature25022 (2018).
5 Swerdlow, S. H. et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Vol. 2 (International agency for research on cancer Lyon, 2008).
6 Swerdlow, S. H. et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood, The Journal of the American Society of Hematology 127, 2375-2390 (2016).
7 Arber, D. A. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood, The Journal of the American Society of Hematology 127, 2391-2405 (2016).
8 Terwilliger, T. & Abdul-Hay, M. Acute lymphoblastic leukemia: a comprehensive review and 2017 update. Blood Cancer J 7, e577-e577, doi:10.1038/bcj.2017.53 (2017).
9 Paul, S., Kantarjian, H. & Jabbour, E. J. Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Mayo Clin Proc 91, 1645-1666, doi:https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2016.09.010 (2016).
10 Richard-Carpentier, G., Kantarjian, H. & Jabbour, E. Recent Advances in Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Curr Hematol Malig Rep 14, 106-118, doi:10.1007/s11899-019-00503-1 (2019).
11 Hefazi, M. & Litzow, M. R. Recent Advances in the Biology and Treatment of T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Curr Hematol Malig Rep 13, 265-274, doi:10.1007/s11899-018-0455-9 (2018).
12 Karrman, K. & Johansson, B. Pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia. Genes Chromosomes Cancer 56, 89-116, doi:10.1002/gcc.22416 (2017).
13 Szymańska, K. & Park, S. in Encyclopedia of Cancer (Third Edition) (eds Paolo Boffetta & Pierre Hainaut) 1-8 (Academic Press, 2019).
14 Zhao, Y., Wang, Y. & Ma, S. Racial Differences in Four Leukemia Subtypes: Comprehensive Descriptive Epidemiology. Sci Rep 8, 548-548, doi:10.1038/s41598-017-19081-4 (2018).
15 Belver, L. & Ferrando, A. The genetics and mechanisms of T cell acute lymphoblastic leukaemia. Nat Rev Cancer 16, 494-507, doi:10.1038/nrc.2016.63 (2016).
16 Krueger, A., Ziętara, N. & Łyszkiewicz, M. T Cell Development by the Numbers. Trends Immunol 38, 128-139, doi:10.1016/j.it.2016.10.007 (2017).
17 Halkias, J., Melichar, H. J., Taylor, K. T. & Robey, E. A. Tracking migration during human T cell development. Cell Mol Life Sci 71, 3101-3117, doi:10.1007/s00018-014-1607-2 (2014).
18 Seo, W. & Taniuchi, I. Transcriptional regulation of early T-cell development in the thymus. Eur J Immunol 46, 531-538, doi:10.1002/eji.201545821 (2016).
19 James, K. D., Jenkinson, W. E. & Anderson, G. T-cell egress from the thymus: Should I stay or should I go? J Leukoc Biol 104, 275-284, doi:10.1002/jlb.1mr1217-496r (2018).
20 Passaro, D., Quang, C. T. & Ghysdael, J. Microenvironmental cues for T-cell acute lymphoblastic leukemia development. Immunological Reviews 271, 156-172, doi:https://doi.org/10.1111/imr.12402 (2016).
21 Koch, U. & Radtke, F. Mechanisms of T cell development and transformation. Annu Rev Cell Dev Biol 27, 539-562, doi:10.1146/annurev-cellbio-092910-154008 (2011).
22 De Smedt, R., Morscio, J., Goossens, S. & Van Vlierberghe, P. Targeting steroid resistance in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood reviews 38, 100591, doi:10.1016/j.blre.2019.100591 (2019).
23 Bene, M. C. et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia 9, 1783-1786 (1995).
24 Bongiovanni, D., Saccomani, V. & Piovan, E. Aberrant Signaling Pathways in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Int J Mol Sci 18, 1904, doi:10.3390/ijms18091904 (2017).
25 Girardi, T., Vicente, C., Cools, J. & De Keersmaecker, K. The genetics and molecular biology of T-ALL. Blood 129, 1113-1123, doi:https://doi.org/10.1182/blood-2016-10-706465 (2017). 41
26 Mroczek, A., Zawitkowska, J., Kowalczyk, J. & Lejman, M. Comprehensive Overview of Gene Rearrangements in Childhood T-Cell Acute Lymphoblastic Leukaemia. Int J Mol Sci 22, 808, doi:10.3390/ijms22020808 (2021).
27 Raetz, E. A. & Teachey, D. T. T-cell acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2016, 580-588, doi:10.1182/asheducation-2016.1.580 (2016).
28 Luskin, M. R. & DeAngelo, D. J. T-cell acute lymphoblastic leukemia: Current approach and future directions. Advances in Cell and Gene Therapy 2, e70 (2019).
29 Follini, E., Marchesini, M. & Roti, G. Strategies to Overcome Resistance Mechanisms in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Int J Mol Sci 20, 3021, doi:10.3390/ijms20123021 (2019).
30 Ferrando, A. Can one target T-cell ALL? Best Pract Res Clin Haematol 31, 361-366, doi:10.1016/j.beha.2018.10.001 (2018).
31 McMahon, C. M. & Luger, S. M. Relapsed T Cell ALL: Current Approaches and New Directions. Curr Hematol Malig Rep 14, 83-93, doi:10.1007/s11899-019-00501-3 (2019).
32 Li, B. et al. Therapy-induced mutations drive the genomic landscape of relapsed acute lymphoblastic leukemia. Blood 135, 41-55, doi:10.1182/blood.2019002220 (2020).
33 Kunz, J. B. et al. Pediatric T-cell lymphoblastic leukemia evolves into relapse by clonal selection, acquisition of mutations and promoter hypomethylation. Haematologica 100, 1442-1450, doi:10.3324/haematol.2015.129692 (2015).
34 Bardelli, V. et al. T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: Biomarkers and Their Clinical Usefulness. Genes (Basel) 12, doi:10.3390/genes12081118 (2021).
35 De Smedt, R. et al. Targeting cytokine- and therapy-induced PIM1 activation in preclinical models of T-cell acute lymphoblastic leukemia and lymphoma. Blood 135, 1685-1695, doi:10.1182/blood.2019003880 (2020).
36 Lewerenz, J. et al. The cystine/glutamate antiporter system xc− in health and disease: from molecular mechanisms to novel therapeutic opportunities. Antioxidants & redox signaling 18, 522-555 (2013).
37 Lin, W. et al. SLC7A11/xCT in cancer: biological functions and therapeutic implications. Am J Cancer Res 10, 3106 (2020).
38 Tang, X. et al. Research progress on SLC7A11 in the regulation of cystine/cysteine metabolism in tumors. Oncology Letters 23, 1-9 (2022).
39 Koppula, P., Zhang, Y., Zhuang, L. & Gan, B. Amino acid transporter SLC7A11/xCT at the crossroads of regulating redox homeostasis and nutrient dependency of cancer. Cancer Commun (Lond) 38, 12, doi:10.1186/s40880-018-0288-x (2018).
40 Koppula, P., Zhuang, L. & Gan, B. Cystine transporter SLC7A11/xCT in cancer: ferroptosis, nutrient dependency, and cancer therapy. Protein Cell, doi:10.1007/s13238-020-00789-5 (2020).
41 Liu, L. et al. Cystine-glutamate antiporter xCT as a therapeutic target for cancer. Cell Biochem Funct, doi:10.1002/cbf.3581 (2020).
42 Jyotsana, N., Ta, K. T. & DelGiorno, K. E. The Role of Cystine/Glutamate Antiporter SLC7A11/xCT in the Pathophysiology of Cancer. Front Oncol 12, doi:10.3389/fonc.2022.858462 (2022).
43 Dixon, S. J. et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell 149, 1060-1072, doi:10.1016/j.cell.2012.03.042 (2012).
44 Jiang, X., Stockwell, B. R. & Conrad, M. Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease. Nature Reviews Molecular Cell Biology 22, 266-282, doi:10.1038/s41580-020-00324-8 (2021).
45 Cao, J. Y. & Dixon, S. J. Mechanisms of ferroptosis. Cell Mol Life Sci 73, 2195-2209, doi:10.1007/s00018-016-2194-1 (2016).
46 Shi, Z. Z., Tao, H., Fan, Z. W., Song, S. J. & Bai, J. Prognostic and Immunological Role of Key Genes of Ferroptosis in Pan-Cancer. Front Cell Dev Biol 9, 748925, doi:10.3389/fcell.2021.748925 (2021).
47 Ji, X. et al. xCT (SLC7A11)-mediated metabolic reprogramming promotes non-small cell lung cancer progression. Oncogene 37, 5007-5019, doi:10.1038/s41388-018-0307-z (2018).
48 Shin, S.-S. et al. Participation of xCT in melanoma cell proliferation in vitro and tumorigenesis in vivo. Oncogenesis 7, 86, doi:10.1038/s41389-018-0098-7 (2018).
49 Sugano, K. et al. Expression of xCT as a predictor of disease recurrence in patients with colorectal cancer. Anticancer research 35, 677-682 (2015).
50 Takeuchi, S. et al. Increased xCT expression correlates with tumor invasion and outcome in patients with glioblastomas. Neurosurgery 72, 33-41; discussion 41, doi:10.1227/NEU.0b013e318276b2de (2013). 42
51 Lee, J. R. et al. Overexpression of cysteine-glutamate transporter and CD44 for prediction of recurrence and survival in patients with oral cavity squamous cell carcinoma. Head Neck 40, 2340-2346, doi:10.1002/hed.25331 (2018).
52 Zhao, X., Li, Y. & Wu, H. A novel scoring system for acute myeloid leukemia risk assessment based on the expression levels of six genes. Int J Mol Med 42, 1495-1507, doi:10.3892/ijmm.2018.3739 (2018).
53 Wang, S. F. et al. Activated Integrated Stress Response Induced by Salubrinal Promotes Cisplatin Resistance in Human Gastric Cancer Cells via Enhanced xCT Expression and Glutathione Biosynthesis. Int J Mol Sci 19, doi:10.3390/ijms19113389 (2018).
54 Polewski, M. D. et al. Increased Expression of System xc- in Glioblastoma Confers an Altered Metabolic State and Temozolomide Resistance. Mol Cancer Res 14, 1229-1242, doi:10.1158/1541-7786.Mcr-16-0028 (2016).
55 Lo, M., Ling, V., Wang, Y. Z. & Gout, P. W. The xc- cystine/glutamate antiporter: a mediator of pancreatic cancer growth with a role in drug resistance. Br J Cancer 99, 464-472, doi:10.1038/sj.bjc.6604485 (2008).
56 Lei, G. et al. The role of ferroptosis in ionizing radiation-induced cell death and tumor suppression. Cell Research 30, 146-162, doi:10.1038/s41422-019-0263-3 (2020).
57 Cobler, L., Zhang, H., Suri, P., Park, C. & Timmerman, L. A. xCT inhibition sensitizes tumors to γ-radiation via glutathione reduction. Oncotarget 9, 32280-32297, doi:10.18632/oncotarget.25794 (2018).
58 Lanzardo, S. et al. Immunotargeting of Antigen xCT Attenuates Stem-like Cell Behavior and Metastatic Progression in Breast Cancer. Cancer Res 76, 62-72, doi:10.1158/0008-5472.Can-15-1208 (2016).
59 Polewski, M. D., Reveron-Thornton, R. F., Cherryholmes, G. A., Marinov, G. K. & Aboody, K. S. SLC7A11 overexpression in glioblastoma is associated with increased cancer stem cell-like properties. Stem Cells and Development 26, 1236-1246 (2017).
60 Xu, X. et al. Targeting SLC7A11 specifically suppresses the progression of colorectal cancer stem cells via inducing ferroptosis. Eur J Pharm Sci 152, 105450, doi:10.1016/j.ejps.2020.105450 (2020).
61 Wada, F. et al. High expression of CD44v9 and xCT in chemoresistant hepatocellular carcinoma: Potential targets by sulfasalazine. Cancer Sci 109, 2801-2810, doi:10.1111/cas.13728 (2018).
62 Yoshikawa, M. et al. xCT inhibition depletes CD44v-expressing tumor cells that are resistant to EGFR-targeted therapy in head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Res 73, 1855-1866, doi:10.1158/0008-5472.Can-12-3609-t (2013).
63 Sato, H. et al. Redox Imbalance in Cystine/Glutamate Transporter-deficient Mice*. Journal of Biological Chemistry 280, 37423-37429, doi:https://doi.org/10.1074/jbc.M506439200 (2005).
64 Gout, P. W., Buckley, A. R., Simms, C. R. & Bruchovsky, N. Sulfasalazine, a potent suppressor of lymphoma growth by inhibition of the x(c)- cystine transporter: a new action for an old drug. Leukemia 15, 1633-1640, doi:10.1038/sj.leu.2402238 (2001).
65 Dolma, S., Lessnick, S. L., Hahn, W. C. & Stockwell, B. R. Identification of genotype-selective antitumor agents using synthetic lethal chemical screening in engineered human tumor cells. Cancer Cell 3, 285-296, doi:https://doi.org/10.1016/S1535-6108(03)00050-3 (2003).
66 Robe, P. A. et al. Early termination of ISRCTN45828668, a phase 1/2 prospective, randomized study of sulfasalazine for the treatment of progressing malignant gliomas in adults. BMC Cancer 9, 372, doi:10.1186/1471-2407-9-372 (2009).
67 Azadkhan, A. K., Truelove, S. C. & Aronson, J. K. The disposition and metabolism of sulphasalazine (salicylazosulphapyridine) in man. Br J Clin Pharmacol 13, 523-528, doi:10.1111/j.1365-2125.1982.tb01415.x (1982).
68 Stockwell, B. R. & Jiang, X. The Chemistry and Biology of Ferroptosis. Cell Chem Biol 27, 365- 375, doi:10.1016/j.chembiol.2020.03.013 (2020).
69 Bolli, E. et al. A Virus-Like-Particle immunotherapy targeting Epitope-Specific anti-xCT expressed on cancer stem cell inhibits the progression of metastatic cancer in vivo. Oncoimmunology 7, e1408746, doi:10.1080/2162402x.2017.1408746 (2018).
70 Donofrio, G. et al. Bovine herpesvirus 4-based vector delivering the full length xCT DNA efficiently protects mice from mammary cancer metastases by targeting cancer stem cells. Oncoimmunology 7, e1494108, doi:10.1080/2162402x.2018.1494108 (2018).
71 Zhou, B., Xiao, J. F., Tuli, L. & Ressom, H. W. LC-MS-based metabolomics. Mol Biosyst 8, 470-481, doi:10.1039/c1mb05350g (2012).43
72 Dettmer, K., Aronov, P. A. & Hammock, B. D. Mass spectrometry-based metabolomics. Mass Spectrom Rev 26, 51-78, doi:10.1002/mas.20108 (2007).
73 Issaq, H. J., Van, Q. N., Waybright, T. J., Muschik, G. M. & Veenstra, T. D. Analytical and statistical approaches to metabolomics research. J Sep Sci 32, 2183-2199, doi:10.1002/jssc.200900152 (2009).
74 Fiehn, O. Metabolomics – the link between genotypes and phenotypes. Plant Molecular Biology 48, 155-171, doi:10.1023/A:1013713905833 (2002).
75 Lopes, A. S., Cruz, E. C., Sussulini, A. & Klassen, A. Metabolomic Strategies Involving Mass Spectrometry Combined with Liquid and Gas Chromatography. Adv Exp Med Biol 965, 77-98, doi:10.1007/978-3-319-47656-8_4 (2017).
76 Villas-B.as, S. G., Mas, S., Akesson, M., Smedsgaard, J. & Nielsen, J. Mass spectrometry in metabolome analysis. Mass Spectrom Rev 24, 613-646, doi:10.1002/mas.20032 (2005).
77 Jacob, M., Lopata, A. L., Dasouki, M. & Abdel Rahman, A. M. Metabolomics toward personalized medicine. Mass Spectrom Rev 38, 221-238, doi:10.1002/mas.21548 (2019).
78 Schmidt, D. R. et al. Metabolomics in cancer research and emerging applications in clinical oncology. CA Cancer J Clin 71, 333-358, doi:https://doi.org/10.3322/caac.21670 (2021).
79 Schraw, J. M. et al. Metabolomic profiling identifies pathways associated with minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukaemia. EBioMedicine 48, 49-57, doi:10.1016/j.ebiom.2019.09.033 (2019).
80 Virgiliou, C., Gika, H. G. & Theodoridis, G. A. in Metabolic Profiling: Methods and Protocols(eds Georgios A. Theodoridis, Helen G. Gika, & Ian D. Wilson) 65-81 (Springer New York, 2018).
81 Alseekh, S. et al. Mass spectrometry-based metabolomics: a guide for annotation, quantification and best reporting practices. Nature Methods 18, 747-756, doi:10.1038/s41592-021-01197-1 (2021).
82 Jang, C., Chen, L. & Rabinowitz, J. D. Metabolomics and Isotope Tracing. Cell 173, 822-837, doi:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.055 (2018).
83 Pitt, J. J. Principles and applications of liquid chromatography-mass spectrometry in clinical biochemistry. Clin Biochem Rev 30, 19-34 (2009).
84 Liu, Y. et al. The genomic landscape of pediatric and young adult T-lineage acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 49, 1211-1218, doi:10.1038/ng.3909 (2017).
85 Verboom, K. et al. A comprehensive inventory of TLX1 controlled long non-coding RNAs in Tcell acute lymphoblastic leukemia through polyA+ and total RNA sequencing. Haematologica 103, e585-e589, doi:10.3324/haematol.2018.190587 (2018).
86 Kemp, K. & Poe, C. Stressed: The Unfolded Protein Response in T Cell Development, Activation, and Function. Int J Mol Sci 20, 1792, doi:10.3390/ijms20071792 (2019).
87 Meyers, R. M. et al. Computational correction of copy number effect improves specificity of CRISPR–Cas9 essentiality screens in cancer cells. Nat Genet 49, 1779-1784, doi:10.1038/ng.3984 (2017).
88 Van Trimpont, M. et al. Novel Insights on the Use of L-Asparaginase as an Efficient and Safe Anti-Cancer Therapy. Cancers (Basel) 14, 902, doi:10.3390/cancers14040902 (2022).
89 Jiang, G. et al. Comprehensive comparison of molecular portraits between cell lines and tumors in breast cancer. BMC Genomics 17 Suppl 7, 525-525, doi:10.1186/s12864-016-2911-z (2016).
90 Vincent, K. M., Findlay, S. D. & Postovit, L. M. Assessing breast cancer cell lines as tumour models by comparison of mRNA expression profiles. Breast Cancer Research 17, 114, doi:10.1186/s13058-015-0613-0 (2015).
91 Domcke, S., Sinha, R., Levine, D. A., Sander, C. & Schultz, N. Evaluating cell lines as tumour models by comparison of genomic profiles. Nat Commun 4, 2126, doi:10.1038/ncomms3126 (2013).
92 Chen, B., Sirota, M., Fan-Minogue, H., Hadley, D. & Butte, A. J. Relating hepatocellular carcinoma tumor samples and cell lines using gene expression data in translational research. BMC Medical Genomics 8, S5, doi:10.1186/1755-8794-8-S2-S5 (2015).
93 Peng, H.-Y. et al. Metabolic Reprogramming and Reactive Oxygen Species in T Cell Immunity. Frontiers in Immunology 12, doi:10.3389/fimmu.2021.652687 (2021).
94 Zhao, R. Z., Jiang, S., Zhang, L. & Yu, Z. B. Mitochondrial electron transport chain, ROS generation and uncoupling (Review). Int J Mol Med 44, 3-15, doi:10.3892/ijmm.2019.4188 (2019).
95 Yarosz, E. L. & Chang, C.-H. The Role of Reactive Oxygen Species in Regulating T Cellmediated Immunity and Disease. Immune Netw 18, e14-e14, doi:10.4110/in.2018.18.e14(2018).44
96 Fine, B. M., Kaspers, G. J., Ho, M., Loonen, A. H. & Boxer, L. M. A genome-wide view of the in vitro response to l-asparaginase in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Res 65, 291-299 (2005).
97 Yin, F. et al. Microarray-based identification of genes associated with prognosis and drug resistance in ovarian cancer. Journal of Cellular Biochemistry 120, 6057-6070, doi:https://doi.org/10.1002/jcb.27892 (2019).
98 Robert, S. M. et al. SLC7A11 expression is associated with seizures and predicts poor survival in patients with malignant glioma. Sci Transl Med 7, 289ra286-289ra286, doi:10.1126/scitranslmed.aaa8103 (2015).
99 Zhang, L. et al. Overexpression of SLC7A11: a novel oncogene and an indicator of unfavorable prognosis for liver carcinoma. Future Oncol 14, 927-936, doi:10.2217/fon-2017-0540 (2018).
100 Pardieu, B. et al. Cystine uptake inhibition potentiates front-line therapies in acute myeloid leukemia. Leukemia, doi:10.1038/s41375-022-01573-6 (2022).
101 Chiu, M., Taurino, G., Bianchi, M. G., Kilberg, M. S. & Bussolati, O. Asparagine Synthetase in Cancer: Beyond Acute Lymphoblastic Leukemia. Front Oncol 9, doi:10.3389/fonc.2019.01480 (2020).
102 Lin, C.-Y. et al. Deficiency in asparagine synthetase expression in rectal cancers receiving concurrent chemoradiotherapy: negative prognostic impact and therapeutic relevance. Tumor Biology 35, 6823-6830, doi:10.1007/s13277-014-1895-z (2014).
103 Su, N. et al. Correlation between asparaginase sensitivity and asparagine synthetase protein content, but not mRNA, in acute lymphoblastic leukemia cell lines. Pediatr Blood Cancer 50, 274-279, doi:10.1002/pbc.21213 (2008).
104 Shah, B. D. et al. Multi-Institution Review of Adult Early T-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma (ETP-ALL). Blood 126, 3715, doi:https://doi.org/10.1182/blood.V126.23.3715.3715 (2015).
105 Liu, X. et al. Cystine transporter regulation of pentose phosphate pathway dependency and disulfide stress exposes a targetable metabolic vulnerability in cancer. Nat Cell Biol 22, 476-486, doi:10.1038/s41556-020-0496-x (2020).
106 Hermanova, I. et al. Pharmacological inhibition of fatty-acid oxidation synergistically enhances the effect of l-asparaginase in childhood ALL cells. Leukemia 30, 209-218, doi:10.1038/leu.2015.213 (2016).
107 Purwaha, P., Lorenzi, P. L., Silva, L. P., Hawke, D. H. & Weinstein, J. N. Targeted metabolomic analysis of amino acid response to L-asparaginase in adherent cells. Metabolomics 10, 909-919, doi:10.1007/s11306-014-0634-1 (2014).
108 Wishart, D. S. et al. HMDB 5.0: the Human Metabolome Database for 2022. Nucleic Acids Res 50, D622-D631, doi:10.1093/nar/gkab1062 (2021).
109 Goji, T., Takahara, K., Negishi, M. & Katoh, H. Cystine uptake through the cystine/glutamate antiporter xCT triggers glioblastoma cell death under glucose deprivation. Journal of Biological Chemistry 292, 19721-19732, doi:https://doi.org/10.1074/jbc.M117.814392 (2017).
110 Rashkovan, M. & Ferrando, A. Metabolic dependencies and vulnerabilities in leukemia. Genes Dev 33, 1460-1474, doi:10.1101/gad.326470.119 (2019).
111 Wang, L. et al. ATF3 promotes erastin-induced ferroptosis by suppressing system Xc–. Cell Death & Differentiation 27, 662-675, doi:10.1038/s41418-019-0380-z (2020).
112 Sato, M. et al. The ferroptosis inducer erastin irreversibly inhibits system xc− and synergizes with cisplatin to increase cisplatin’s cytotoxicity in cancer cells. Sci Rep 8, 968, doi:10.1038/s41598-018-19213-4 (2018).
113 Dixon, S. J. et al. Pharmacological inhibition of cystine-glutamate exchange induces endoplasmic reticulum stress and ferroptosis. Elife 3, e02523, doi:10.7554/eLife.02523 (2014).
114 Ha., C., Belz, K., Schoeneberger, H. & Fulda, S. Sensitization of acute lymphoblastic leukemia cells for LCL161-induced cell death by targeting redox homeostasis. Biochemical Pharmacology 105, 14-22, doi:https://doi.org/10.1016/j.bcp.2016.01.004 (2016).
115 Sun, Y., Deng, R. & Zhang, C. Erastin induces apoptotic and ferroptotic cell death by inducing ROS accumulation by causing mitochondrial dysfunction in gastric cancer cell HGC-27. Mol Med Rep 22, 2826-2832, doi:10.3892/mmr.2020.11376 (2020).
116 Boutter, J. et al. Image-based RNA interference screening reveals an individual dependence of acute lymphoblastic leukemia on stromal cysteine support. Oncotarget 5, 11501-11512, doi:10.18632/oncotarget.2572 (2014).