Leukemie, altijd slecht nieuws?

Febe Demeurisse
Acute myeloïde leukemie, een bloedziekte. De toekomstperspectieven hiervan worden beïnvloed door verscheidene factoren waaronder de minimale residuele ziekterest. Deze recent ontdekte prognostische factor belooft een grote rol te spelen.

Leukemie, altijd slecht nieuws?

Leukemie. De meerderheid heeft wel al eens van de ziekte gehoord. Is het niet de confrontatie door de hedendaagse talrijke tv-programma's over het medische beroep, dan is het als u weer eens in aanraking komt met één van de vele acties van ‘Kom op tegen kanker’. Maar moet men bij het horen van deze term steeds aan slechte vooruitzichten denken?

In dit artikel zal u iets opsteken over acute myeloïde leukemie (AML) en de toekomstperspectieven hierbij. De ontdekking van de minimale residuele ziekterest (MRD) speelt hier een belangrijke rol in. Hier zal u stap voor stap deze term en de betekenis ervan ontdekken. Men vermoedt dat herval [1] bij AML gedeeltelijk gedreven wordt door de minimale residuele ziekte die aanwezig blijft in een patiënt na therapie. Bijgevolg is er nood aan gevoelige en objectieve technieken voor MRD-opsporing.

Acute myeloïde leukemie

Leukemie kan onderverdeeld worden in verschillende types. Zo onderscheidt men de lymfoïde, myeloïde, acute en chronische leukemie. Uit de myeloïde en lymfoïde cellen ontstaan de verschillende bloedelementen. Uit de myeloïde cellen worden de rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes gevormd. Men spreekt van het acute type als de bloedcellen niet of onvoldoende uitrijpen. AML is de meest voorkomende acute agressieve bloedkanker bij volwassenen. Deze gaat gepaard met sterke deling van onderontwikkelde witte bloedcellen, genaamd blasten en daarropvolgend innemen en falen van het beenmerg.

Genetische defecten hebben een groot aandeel in het ontstaan van AML. Na het opstapelen van verschillende genetische fouten krijgen de witte bloedcelvoorlopers een uitrijpingsstop en gaan ze sterk gaan delen. Deze specifieke genetische defecten vertellen iets over de toekomst bij de patiënt en kunnen een hulpmiddel zijn bij diagnostiek. AML-patiënten kunnen op basis van deze genetische afwijkingen ingedeeld worden in categorieën met een verschillende prognose [2] en hiermee samengaand, een verschillende therapiestrategie. De twijfelachtige groepering op basis van genetische informatie hunkert naar de toegevoegde waarde van nieuwe voorspellende factoren zoals de MRD.

Wat bedoelt men met de minimale residuele ziekterest?

De diagnose leukemie wordt bevestigd of gesteld op basis van een beenmergaspiraat, bekomen door een ruggenprik. Dit staal wordt onderzocht met behulp van de morfologie (het uitzicht) onder de microscoop, van de verschillende celtypes. Bij leukemiepatiënten vindt men per definitie meer dan 5% blasten onder de microscoop. Indien een patiënt minder dan 5% blasten heeft, spreekt men van morfologische remissie [3]. Later heeft men gemerkt dat dit geen ‘ware’ remissie is. Patiënten kunnen nog steeds circulerende zieke cellen hebben onder het morfologisch detectieniveau. Het nadeel is dat bij 5% blasten als grenswaarde voor morfologische remissie, er nog steeds meer dan een miljard blasten kan persisteren in de patiënt. Men kan ze herkennen doordat zij andere eiwitten tot expressie brengen op hun celmantel in vergelijking met normale cellen. Deze cellen met een afwijkend eiwitpatroon worden benoemd als de MRD. Dit is een kleine populatie cellen die kan ontsnappen aan de medici hun oog door een te lage gevoeligheid van de detectiemethode. Residuele cellen kunnen ongevoelig worden ten opzichte van een therapie. Het MRD-gehalte zal dan stijgen ondanks dat de patiënt nog in morfologische remissie verkeert. 50% van de patiënten die remissie bereiken, hervalt, hoogstwaarschijnlijk door deze resterende verborgen blasten.

Methoden voor MRD-detectie

Achtergebleven leukemische blasten kunnen worden opgespoord met morfologische microscopische technieken maar dit wordt bemoeilijkt door grote gelijkenissen met normale bloedcellen. Opsporing van MRD kan eveneens met moleculaire technieken gebaseerd op genetische afwijkingen en met methoden gebaseerd op de eiwitexpressie op de bloedcelwand. Deze technieken zijn gevoeliger waardoor zij leukemische cellen onder het morfologische detectieniveau nog steeds kunnen opsporen. Elke methode verschilt naast gevoeligheid ook in het aantal patiënten waarbij het gebruikt kan worden. Eén gemeenschappelijk kenmerk opsporen bij elke AML-patiënt voor MRD-monitoring is niet doeltreffend. Dit omdat AML zeer verschillende kenmerken heeft, die zeer sterk variëren tussen patiënten.  

De rol van MRD

Zoals reeds vermeld, verleent de MRD-status binnen elke risicogroep gebaseerd op genetische afwijkingen, extra prognostische informatie. MRD-monitoring geeft de mogelijkheid om patiënten in te delen in verschillende categorieën met een verschillende kans op herval. Alle studies zijn het eens dat de aanwezigheid van een minimale ziekterest geassocieerd is met een hogere kans op herval. Minimale ziekterest is de krachtigste voorspeller van herval en overtreft beslist de prognostische waarde van het aantal blasten, genetische afwijkingen en andere variabelen vóór de behandeling. Zelfs minimale hoeveelheden overblijvende blasten hebben een slechtere prognose dan MRD-negatieve AML-patiënten. MRD-aanwezigheid blijft zodus een belangrijke risicofactor voor nadelige prognose.

Het sterke verband tussen MRD-resultaten en hervalrisico zorgt ervoor dat de interesse om MRD-resultaten te gebruiken om therapeutische beslissingen te nemen, sterk is toegenomen. Bijvoorbeeld intensificatie van therapie indien er MRD gevonden wordt met de hoop om herval te voorkomen en de overleving te verlengen. Of vermindering van therapie indien er MRD-negativiteit is. Zo bekomt men minder toxiciteit maar evenveel kans op genezing. MRD is tevens de beslissende factor voor stamceltransplantatie en voor de uitkomst hierna. Vroege aanpassing van de behandeling voorkomt herval in de meerderheid van MRD-positieve patiënten.

Wat heeft u geleerd vandaag?

Door technische vooruitgang zijn MRD-detectiemethoden verbeterd en gevoeliger geworden waardoor complete morfologische remissie in de praktijk minder relevant blijkt te zijn. MRD is een krachtige onafhankelijke voorspeller van de toekomst, toont verschillen in therapierespons aan en kan herval vroeg opsporen bij AML-patiënten. MRD-negativiteit zal steeds gepaard gaan met betere vooruitzichten dan MRD-positiviteit. Nog een belangrijke meerwaarde van MRD-opsporing, is het leiden van therapeutische beslissingen door het identificeren van enerzijds patiënten met een goede therapierespons en het hierbij vermijden van verdere therapiegerelateerde toxiciteit en anderzijds patiënten waarbij therapie moet verdergezet en geïntensifieerd worden om herval te voorkomen. Indien er minder bijwerkingen zijn als gevolg van toxiciteit, verbetert tevens de levenskwaliteit.

[1] Toestand waarbij de leukemie na een periode van complete remissie opnieuw opduikt

[2] Het vermoedelijk verloop van een ziekte

[3] Toestand waarbij de medische onderzoeken geen enkele afwijking meer tonen en geen enkele kankercel meer in het lichaam gevonden wordt

Bibliografie

1. Bol P. Acute myeloïde leukemie. Ned Tijdschr Tandheelkd. 2002;109:4463-464.

2. Bastos-Oreiro M, Perez-Corral A, Martínez-Laperche C, Bento L, Pascual C, Kwon M, et al. Prognostic impact of minimal residual disease analysis by flow cytometry in patients with acute myeloid leukemia before and after allogeneic hemopoietic stem cell transplantation. European Journal of Haematology. 2014;93(3):239-46.
3. Grimwade D, Freeman SD. Defining minimal residual disease in acute myeloid leukemia: which platforms are ready for "prime time"? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014;2014(1):222-33.
4. Taylor J, Xiao W, Abdel-Wahab O. Diagnosis and classification of hematologic malignancies on the basis of genetics. Blood. 2017;130(4):410-23.
5. Cruz NM, Mencia-Trinchant N, Hassane DC, Guzman ML. Minimal residual disease in acute myelogenous leukemia. Int J Lab Hematol. 2017;39 Suppl 1:53-60.
6. Malmberg EBR, Ståhlman S, Rehammar A, Samuelsson T, Alm SJ, Kristiansson E, et al. Patient- tailored analysis of minimal residual disease in acute myeloid leukemia using next-generation sequencing. European Journal of Haematology. 2016:n/a-n/a.
7. Terwijn M, Putten WLJv, Kelder A, Velden VHJvd, Brooimans RA, Pabst T, et al. High Prognostic Impact of Flow Cytometric Minimal Residual Disease Detection in Acute Myeloid Leukemia: Data From the HOVON/SAKK AML 42A Study. Journal of Clinical Oncology. 2013;31(31):3889-97.
8. Mosna F, Capelli D, Gottardi M. Minimal Residual Disease in Acute Myeloid Leukemia: Still a Work in Progress? J Clin Med. 2017;6(6).
9. Cheng MJ, Hourigan CS, Smith TJ. Adult Acute Myeloid Leukemia Long-term Survivors. Journal of leukemia (Los Angeles, Calif). 2014;2(2):26855.

  1. Offner F. 'AML' uit Myeloproliferatieve aandoeningen. Universiteit Gent. 2016:60-74.
  2. Bullinger L, Dohner K, Dohner H. Genomics of Acute Myeloid Leukemia Diagnosis and

Pathways. J Clin Oncol. 2017;35(9):934-46.
12. Shlush LI, Mitchell A. AML evolution from preleukemia to leukemia and relapse. Best Pract Res Clin Haematol. 2015;28(2-3):81-9.
13. Grimwade D. The changing paradigm of prognostic factors in acute myeloid leukaemia. Best Practice & Research Clinical Haematology. 2012;25(4):419-25.
14. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, Brunning RD, Borowitz MJ, Porwit A, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009;114(5):937-51.
15. Marjanovic I, Karan-Djurasevic T, Ugrin M, Virijevic M, Vidovic A, Tomin D, et al. Use of Wilms Tumor 1 Gene Expression as a Reliable Marker for Prognosis and Minimal Residual Disease Monitoring in Acute Myeloid Leukemia With Normal Karyotype Patients. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017;17(5):312-9.
16. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-405.
17. Ziemin-van der Poel S, McCabe NR, Gill HJ, Espinosa R, Patel Y, Harden A, et al. Identification of a gene, MLL, that spans the breakpoint in 11q23 translocations associated with human leukemias. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1991;88(23):10735-9.
18. Walter RB, Buckley SA, Pagel JM, Wood BL, Storer BE, Sandmaier BM, et al. Significance of minimal residual disease before myeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation for AML in first and second complete remission. Blood. 2013;122(10):1813-21.
19. Leung W, Pui CH, Coustan-Smith E, Yang J, Pei D, Gan K, et al. Detectable minimal residual disease before hematopoietic cell transplantation is prognostic but does not preclude cure for children with very-high-risk leukemia. Blood. 2012;120(2):468-72.

20. Appelbaum FR. Hematopoietic cell transplantation for adults with acute myeloid leukemia with minimal residual disease. Best Practice & Research Clinical Haematology. 2015;28(2–3):133-40. 21. G.J. Ossenkoppele EV, G. Huls, B.J. Biemond, S.K. Klein, J.J. Cornelissen, M. Jongen-Lavrencic, J. Kuball, H.C. Schouten, A.A.van de Loosdrecht, B. Lowenberg Richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van AML Leukemie Werkgroep HOVON; 2014 [Available from: http://www.hovon.nl/upload/File/Richtlijnen_BehAdv/Richtlijnen%20AML%20… df.

22. Paietta E. Assessing minimal residual disease (MRD) in leukemia: a changing definition and concept? Bone Marrow Transplant. 2002;29(6):459-65.
23. Inaba H, Coustan-Smith E, Cao X, Pounds SB, Shurtleff SA, Wang KY, et al. Comparative Analysis of Different Approaches to Measure Treatment Response in Acute Myeloid Leukemia. Journal of Clinical Oncology. 2012;30(29):3625-32.

24. Döhner H, Estey E, Grimwade D, Amadori S, Appelbaum FR, Büchner T, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424-47.
25. Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, Gaidzik VI, Paschka P, Roberts ND, et al. Genomic Classification and Prognosis in Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2016;374(23):2209-21.

26. Rubnitz JE, Inaba H, Dahl G, Ribeiro RC, Bowman WP, Taub J, et al. Minimal residual disease- directed therapy for childhood acute myeloid leukaemia: results of the AML02 multicentre trial. The Lancet Oncology. 2010;11(6):543-52.
27. Paietta E. Should minimal residual disease guide therapy in AML? Best Practice & Research Clinical Haematology. 2015;28(2–3):98-105.

28. Buccisano F, Maurillo L, Del Principe MI, Del Poeta G, Sconocchia G, Lo-Coco F, et al. Prognostic and therapeutic implications of minimal residual disease detection in acute myeloid leukemia. Blood. 2012;119(2):332-41.
29. Campana D, Leung W. Clinical significance of minimal residual disease in patients with acute leukaemia undergoing haematopoietic stem cell transplantation. British Journal of Haematology. 2013;162(2):147-61.

30. Rossi G, Carella AM, Minervini MM, di Nardo F, Waure Cd, Greco MM, et al. Optimal time- points for minimal residual disease monitoring change on the basis of the method used in patients with acute myeloid leukemia who underwent allogeneic stem cell transplantation: A comparison between multiparameter flow cytometry and Wilms’ tumor 1 expression. Leukemia Research. 2015;39(2):138-43.

31. Araki D, Wood BL, Othus M, Radich JP, Halpern AB, Zhou Y, et al. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia: Time to Move Toward a Minimal Residual Disease– Based Definition of Complete Remission? Journal of Clinical Oncology. 2016;34(4):329-36.
32. Ivey A, Hills RK, Simpson MA, Jovanovic JV, Gilkes A, Grech A, et al. Assessment of Minimal Residual Disease in Standard-Risk AML. New England Journal of Medicine. 2016;374(5):422-33.
33. Araki D, Wood BL, Othus M, Radich JP, Halpern AB, Zhou Y, et al. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia: Time to Move Toward a Minimal Residual Disease- Based Definition of Complete Remission? J Clin Oncol. 2016;34(4):329-36.
34. Nashed AL, Rao KW, Gulley ML. Clinical Applications of BCR-ABL Molecular Testing in Acute Leukemia. The Journal of Molecular Diagnostics. 2003;5(2):63-72.
35. Zeijlemaker W, Gratama JW, Schuurhuis GJ. Tumor heterogeneity makes AML a “moving target” for detection of residual disease. Cytometry Part B: Clinical Cytometry. 2014;86(1):3-14.
36. Hourigan CS, Gale RP, Gormley NJ, Ossenkoppele GJ, Walter RB. Measurable residual disease testing in acute myeloid leukaemia. Leukemia. 2017;31(7):1482-90.
37. Hokland P, Ommen HB, Mulé MP, Hourigan CS. Advancing the Minimal Residual Disease Concept in Acute Myeloid Leukemia. Seminars in Hematology. 2015;52(3):184-92.
38. Ofran Y, Rowe JM. Introducing minimal residual disease in acute myeloid leukemia. Current Opinion in Hematology. 2015;22(2):139-45.

39. Anthias C, Dignan FL, Morilla R, Morilla A, Ethell ME, Potter MN, et al. Pre-transplant MRD predicts outcome following reduced-intensity and myeloablative allogeneic hemopoietic SCT in AML. Bone Marrow Transplant. 2014;49(5):679-83.
40. Jaso JM, Wang SA, Jorgensen JL, Lin P. Multi-color flow cytometric immunophenotyping for detection of minimal residual disease in AML: past, present and future. Bone Marrow Transplant. 2014;49(9):1129-38.

41. Getta BM, Devlin SM, Levine RL, Arcila ME, Mohanty AS, Zehir A, et al. Multicolor Flow Cytometry and Multigene Next-Generation Sequencing Are Complementary and Highly Predictive for Relapse in Acute Myeloid Leukemia after Allogeneic Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2017.
42. Miyazaki T, Fujita H, Fujimaki K, Hosoyama T, Watanabe R, Tachibana T, et al. Clinical significance of minimal residual disease detected by multidimensional flow cytometry: serial monitoring after allogeneic stem cell transplantation for acute leukemia. Leuk Res. 2012;36(8):998- 1003.
43. Gent UZ. Laboratoriumgids: WT1 overexpressie 2016 [Available from: http://labo.uzgent.be/mtd/klinbio/labgidsext/labgidsext.asp?titel=%20WT… =DETAIL&naam=LG-149.
44. Lane S, Saal R, Mollee P, Jones M, Grigg A, Taylor K, et al. A ≥1 log rise in RQ-PCR transcript levels defines molecular relapse in core binding factor acute myeloid leukemia and predicts subsequent morphologic relapse. Leukemia & Lymphoma. 2008;49(3):517-23.
45. Walter RB, Gooley TA, Wood BL, Milano F, Fang M, Sorror ML, et al. Impact of pretransplantation minimal residual disease, as detected by multiparametric flow cytometry, on outcome of myeloablative hematopoietic cell transplantation for acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(9):1190-7.
46. Fang M, Storer B, Wood B, Gyurkocza B, Sandmaier BM, Appelbaum FR. Prognostic impact of discordant results from cytogenetics and flow cytometry in patients with acute myeloid leukemia undergoing hematopoietic cell transplantation. Cancer. 2012;118(9):2411-9.
47. Debarri H, Lebon D, Roumier C, Cheok M, Marceau-Renaut A, Nibourel O, et al. IDH1/2 but not DNMT3A mutations are suitable targets for minimal residual disease monitoring in acute myeloid leukemia patients: a study by the Acute Leukemia French Association. Oncotarget. 2015;6(39):42345- 53.
48. Maurillo L, Buccisano F, Del Principe MI, Del Poeta G, Spagnoli A, Panetta P, et al. Toward optimization of postremission therapy for residual disease-positive patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2008;26(30):4944-51.
49. Zhou Y, Othus M, Araki D, Wood BL, Radich JP, Halpern AB, et al. Pre- and post-transplant quantification of measurable (/`minimal/') residual disease via multiparameter flow cytometry in adult acute myeloid leukemia. Leukemia. 2016;30(7):1456-64.

Universiteit of Hogeschool
Master in de Geneeskunde
Publicatiejaar
2018
Promotor(en)
Prof. dr. Jan Philippé
Kernwoorden
Share this on: