Regulation of the calcium-sensing receptor by amyloid-beta-42: implications for Alzheimer's disease

De regulatie van calcium-sensing receptor door amyloid-beta en de implicaties voor de ziekte van Alzheimer

De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende onomkeerbare vorm van dementie. In 1901 beschreef de Duitse psychiater Alois Alzheimer voor de eerste keer deze ziekte. De patiënt was een 50-jarige vrouw met de naam Auguste Deter, die in dat jaar opgenomen was in de psychiatrische inrichting van Frankfurt am Main. Na haar dood deed Alois Alzheimer een autopsie op haar hersenen en beschreef eiwitophopingen, amyloïde plaques, aan de buitenkant en rondom de hersencellen.

De ziekte wordt meestal vastgesteld bij personen die ouder zijn dan 65 jaar. Het wordt gekenmerkt door een geleidelijk verlies van geheugen en cognitieve vaardigheden. AD is goed voor meer dan 50% van alle gevallen van dementie, en vandaag zijn meer dan 35 miljoen mensen wereldwijd getroffen. Een exacte diagnose is doorgaans pas mogelijk na overlijden, door de hersenen te onderzoeken voor de aanwezigheid van amyloïde-beta (Aβ) plaques.

Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat de accumulatie van Aβ peptiden rondom de neuronen verantwoordelijk is voor AD. Het Aβ stimuleert de astrocyten waardoor, naast astrocytaire Aβ ook pro-inflammatoire mediatoren zoals interleukin (IL)-1β, tumor necrosis factor (TNF-α) en induced nitric oxid synthase (iNOS) vrijkomen [zie afbeelding].

Bovendien verschillende studies suggereren dat Aβ is betrokken bij de verstoring van cytosolische calcium homeostase. Dus mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het handhaven van intracellulair calcium niveaus, waaronder de calcium-sensing receptor (CaSR), kunnen bijdragen tot de pathogenese van AD. Daarnaast is het reeds aangetoond dat Aβ de astrocyten kan activeren en functioneert als een CaSR agonist. Het belangrijkste doel van dit werk was om de rol van CaSR in astrocyten activatie te achterhalen.

Het is reeds gerapporteerd dat Aβ een sterk reactief fenotype in astrocyten induceert waarbij de vlakke polygonale vorm van astrocyten verandert in stervormig, proces-dragende morfologie en een cytoskeletale reorganisatie optreedt.

In dit onderzoek evalueerden we eerst de expressie van CaSR in normale menselijke astrocyten (NHAs). Nadien zijn we op zoek gegaan naar de morfologische verandering van NHAs bij incubatie met een 42 aminozuren lange Aβ peptide (Aβ42) of een CaSR agonist-NPS R-568. Als laatste, onderzochten we de secretie van belangrijke pro-inflammatoire mediatoren (IL-1β, iNOS, TNF-α) die worden vrijgesteld door astrocyten na activering met Aβ.

Op basis van deze experimenten hebben we geconcludeerd dat Aβ42 en NPS-R-568 geen invloed uitoefenen noch op de morfologische kenmerken noch op transcriptionele expressie van pro-inflammatoire mediatoren van NHA subculturen.