"Orphan receptors": naar een nieuw type endocrinologie en farmacologie

Tak, tik. Uit de maat maakt dik

Vele biologische processen in het menselijk lichaam verlopen automatisch volgens een bepaald ritme. Een inwendige 'klok' regelt de slaap-waak cyclus, de variaties in lichaamstemperatuur, bloeddruk en hormoonsecretie, alsook de snelheid en werking van ons metabolisme. De alomtegenwoordige levensstijl van weinig en onregelmatig slapen verstoort het intern ritme. Wanneer de biologische klok uit de maat gaat tikken, kan dit resulteren in metabole problemen waaronder de ontwikkeling van obesitas en diabetes.

Het ritme kent een periode van ongeveer 24 uur en komt dus overeen met de lengte van een dag, daarom wordt het ook een circadiaan ritme genoemd (Latijn: circa = ongeveer en dies = dag). Het ritme wordt aangegeven door een biologische klok, die autonoom kan functioneren, onafhankelijk van omgevingsfactoren. Het klokmechanisme is terug te vinden in de suprachiasmatische kern van de hypothalamus, die laatste is een klein onderdeel van onze hersenen dat een rol speelt in onder andere de hormonenhuishouding, het honger en dorstgevoel en het slaappatroon. De suprachiasmatische kern dankt zijn naam aan het feit dat hij boven de kruising van de oogzenuwen gelegen is. Een ligging die niet toevallig is. De suprachiasmatische kern ontvangt immers rechtstreeks informatie van het netvlies. Deze optische input is cruciaal om de biologische klok te synchroniseren met ons levenspatroon. Telkens bij het ontwaken wordt onder invloed van licht de klok gereset.

Het eigenlijke bijhouden van het ritme gebeurt op moleculair niveau en kan vereenvoudigd als volgt voorgesteld worden. De radertjes van het biologisch klokmechanisme zijn proteinen die de productie van andere proteinen kunnen reguleren. Deze laatste zijn op hun beurt in staat de productie van de eerstvernoemde proteinen te regelen en aldus een zelfregulerende cyclus te vormen. Als gevolg van deze wederkerende regulatie zal op een bepaald moment veel van de ene soort proteinen aanwezig zijn in de cel, terwijl op een ander moment de proteinen van een andere type talrijker zijn. Dit op- en neergaan van hoeveelheid geschiedt met een ritme van ongeveer 24 uur en zorgt voor de instandhouding van het circadiaan ritme.

Tevens blijken de meeste organen over een eigen klok te beschikken. De orgaanklokken kunnen onafhankelijk hun ritme handhaven, maar worden wel bijgesteld door de hoofdklok in de hypothalamus. Dit is vergelijkbaar met de klok van een computer of GSM die zichzelf corrigeert aan de hand van een nauwkeurigere atoomklok. De orgaanklokken kunnen echter ook beïnvloedt worden door andere factoren. Zo zal bij een lange periode van vasten de leverklok trager gaan lopen. Dit heeft gevolgen voor onder andere de bloedsuikerspiegel en cholesterolwaarden.

Tegenwoordig leven mensen niet meer volgens het ritme dat Moeder Natuur voorzien heeft. Ons leefpatroon is dankzij het gebruik van kunstmatig licht en overwegend binnenshuis leven losgekoppeld van een belangrijk ritme in de natuur: het dag/nacht-ritme en dat is niet zonder gevolgen. Tevens blijkt de Westerse mens tijden de werkweek te weinig te slapen. Hoewel dit slaaptekort tijdens het weekend of op vrije dagen wel – deels – wordt ingehaald, werd dergelijk patroon van te weinig en onregelmatig slapen geassocieerd met obesitas en verlaagde bloedwaarden van HDL (de ‘goede’ cholesterol). Een groep die hieraan in grote mate is blootgesteld zijn shiftwerkers, die gedurende hun carrière continu leven volgens een ritme dat afwijkt van een normaal biologisch ritme. Het is dan ook niet verwonderlijk dat deze groep een hoog risico kent op het ontwikkelen van obesitas.

Ook experimenteel zijn er bewijzen dat een verstoorde klokwerking consequenties heeft op niveau van het metabolisme. Zo bleken muizen met mutaties in de genen die een rol spelen in het cellulair klokmechanisme meer te eten dan normale muizen en werden ze obees. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat bepaalde genetische varianten van de klokgenen bij mensen een hoger risico op obesitas met zich meebrengen.

Het is niet alleen zo dat onze interne klok ons eetgedrag beïnvloedt. Ons eetgedrag kan ook de klok moduleren. Zo zal bijvoorbeeld wanneer je gedurende een tijdje telkens op hetzelfde uur eet, je de volgende dag iets voor dat uur reeds honger krijgen. Wanneer muizen een vetrijk dieet voorgeschoteld kregen, gingen deze muizen meer eten op momenten van de dag waarop een normaal gevoede muis niet zoveel at.

Er werden farmaceutische moleculen geïdentificeerd, die kunnen inwerken op het klokmechanisme en waarvoor mogelijks een toekomst als geneesmiddel tegen obesitas is weggelegd. Meer onderzoek zal leren of deze gebruikt kunnen worden ter aanvulling van de behandeling van obesitas.

Tal van biologische processen in het menselijk lichaam volgen een 24-uurspatroon. De hedendaagse levensstijl die afwijkt van een normale dag/nacht-cyclus verstoort onze biologische klok. De klok is zo belangrijk voor een goed werkend metabolisme, dat wanneer deze uit de maat begint te tikken dit gepaard gaat met een verhoogd risico op het ontwikkelen van obesitas. Mogelijks kan in de toekomst correctie van de klokfunctie een aanvulling zijn op de behandeling van obesitas, die zoals vandaag nog steeds dient te bestaan uit een beperking van de calorie-inname en een verhoging van de lichaamsbeweging.