Op weg naar levensduurverlenging
Op weg naar levensduurverlenging
Sinds de ontdekking van genen die de levensduur drastisch kunnen verlengen is het verouderingsonderzoek alsmaar populairder geworden. Men veronderstelt dat levensduurverlenging kan worden verkregen wanneer beschadigde en versleten componenten van de cel worden afgebroken en gerecycleerd via het proces dat autofagie (‘zichzelf eten’) wordt genoemd. Door deze oude componenten tijdig te vervangen zouden de cellen, en dus ook het lichaam, jong blijven. Enkele studies op muizen en wormen suggereren dat het autofagieproces betrokken is bij de verlenging van de levensduur. Of dit echt het geval is, dient nog te worden bevestigd.
Het hoge tempo waarmee de hedendaagse maatschappij vergrijst wordt één van de grootste uitdagingen van de komende decennia. Nochthans dateert de wens om het leven te verlengen reeds vanuit de oudheid. Oude mythes waarin personages het eeuwige leven verkrijgen na het drinken van een levenselexir of het baden in de ‘fontein der jeugd’ bewijzen dit verlangen. Hedendaags onderzoek toont aan dat veroudering een zeer complex proces is dat wordt beïnvloed door onze genen. Recente wetenschappelijke doorbraken leverden spectaculaire levensduurverlenging op in verschillende modelorganismen zodat het oude menselijke verlangen voor een lange levensduur weer opflakkert. In gist kon men de levensduur reeds vijftien maal verlengen; in rondwormen tien maal en in muizen tweeënhalf maal.
Nadat men gevonden had dat het weldegelijk mogelijk is om de levensduur in modelorganismen drastisch te verlengen ging men op zoek naar het mechanisme dat er achter schuilt. Dit leidde tot een aantal studies die suggereerden dat het afvalrecyclageproces in de cellen, autofagie genaamd, een hoofdspeler is in de levensduurverlenging. Autofagie zorgt voor de selectieve afbraak van oude en beschadigde celcomponenten en celorgaantjes (organellen) waarna de herbruikbare afbraakprocduten worden gerecycleerd. De afbraak zelf gebeurt in een gespecialiseerd organel, het lysosoom; een zakje dat zich in de cel bevindt en gevuld is met enzymen die eiwitten en andere componenten zorgvuldig afbreken. Autofagie zorgt dus voor de schoonmaak binnen de cel en de lysosomen zijn daarbij de stofzuigers van dienst. Enkele jaren geleden vond men dat, wanneer men het autofagieproces uitschakelde, de verlengde levensduur van sommige wormen ook verdween. Het leek er dus op dat autofagie een noodzakelijk proces is om de levensduur te verlengen. Anderzijds werd in een andere studie aangetoond dat cathepsines, dat zijn eiwit-afbrekende enzymen uit het lysosoom, in verband kunnen worden gebracht met celdood. Het is dus niet éénduidig of autofagie nu zorgt voor levensduurverlenging dan wel voor celdood.
In mijn Masterscriptie onderzocht ik de link tussen autofagie en levensduurverlenging in het één-millimeter-lange rondwormpje Caenorhabditis elegans, één van de meest populaire modelorganismen voor biologen. Ik onderzocht hierbij of er duidelijke verschillen bestonden in de activiteit van twee klassen van lysosomale enzymen, de cathepsines en de zure fosfatasen en vergeleek daarbij langlevende wormstammen (42 dagen) met de controle die een normale levensduur heeft (12 dagen).
Onze hypothese stelt dat het autofagieproces afneemt met de leeftijd en dat oude en beschadigde celcomponenten opstapelen naarmate het organisme ouder wordt. Dit leidt uiteindelijk tot een onomkeerbare achteruitgang (het verouderen) en de dood. Wanneer het autofagieproces wordt versterkt, zou de veroudering worden vertraagd.
Mijn experimenten toonden aan dat de lysosomale zurefosfatase-activiteit inderdaad afneemt met de leeftijd (zowel bij de controle- als langlevende stam). Voor wat betreft cathepsine-activiteit vond ik enkel een daling bij de stam met normale levensduur. Bij de langlevende stam vonden we geen cathepsineactiviteit gedurende het eerste driekwart van het leven, wat zeer opmerkelijk is. Oude wormen vertoonden wel cathepsineactiviteit, wat in verband zou kunnen worden gebracht met de celdood die dan kan optreden.
Ondanks het feit dat veelal wordt gesteld dat autofagie noodzakelijk is voor levensduurverlenging, lijken onze gegevens dit niet te bevestigen. Wij vonden dat de zure fosfatase-activiteit tweemaal lager was in de langlevende wormstammen in vergelijking met de controlestam. Cathepsineactiviteit was zelfs nauwelijks detecteerbaar gedurende het grootste deel van het leven van de langlevende stammen. Gezien zure fosfatasen en cathepsinen optreden als enzymatische scharen die moleculen verknippen, lijkt de snelheid van het afbraakproces binnen het lysosoom misschien toch geen cruciale rol te spelen voor het verouderingsproces, integendeel.
In het lysosoom bevinden zich verschillende types van zure fosfatasen en cathepsinen. Ik heb deze types één voor één uitgeschakeld en gemeten wat de weerslag ervan was op de totale enzymactiviteit. Dit liet me toe om de meest actieve types van zure fosfatasen en cathepsinen te ontdekken. Ik ontdekte één type van zure fosfatase dat bijna de gehele activiteit van de ganse zure fosfatasefamile op zich neemt. Ik vond nog een tweede type dat bij uitschakeling verantwoordelijk was voor levensduurverkorting van de wormen. Daarnaast konden de wormen geen nakomelingen produceren. Ik kan dus concluderen dat dit tweede zure fosfatase een rol speelt in de wormontwikkeling. Wanneer ik drie cathepsines onafhankelijk van elkaar uitschakelde leidde dit tot een onverwachte cathepsine‑activiteitsverhoging van 10-15x in de dieren met normale levensduur. Hier lijkt een compensatiemechanisme van kracht te zijn. Bij de langlevende dieren, die sowieso bijna geen cathepsine-activiteit vertonen, zag ik geen activiteitsverhoging.
Gezien studies op mensen complex zijn, ondermeer door ethische restricties, is het noodzakelijk om onderzoek uit te voeren op ethisch en genetisch toegankelijke modelorganismen. Gezien het autofagieproces voorkomt in alle levende wezens en 50-80% van de C. elegans genen een homoloog kent in de mens, is deze kleine worm een zeer geschikt model in het verouderings onderzoek. In mijn onderzoek vond ik een onverwacht verband tussen lage autofagie-activiteit en verlengde levensduur. Deze nieuwe inzichten kunnen de huidige kijk op veroudering drastisch keren.
