De nieuwvorming van β-cellen als een therapie voor type 1 diabetes

Nick Jonas, Theresa May en Halle Berry, in dit rijtje van bekende namen zie je wellicht niet meteen een verband. Toch hebben deze beroemdheden allen iets met elkaar gemeen, ze werden namelijk allemaal gediagnosticeerd met type 1 diabetes. Je zal ongetwijfeld al wel van deze aandoening gehoord hebben, maar wat houdt het nu juist in voor ons lichaam?

Type 1 diabetes is een auto-immuunziekte die de insuline-producerende β-cellen in de pancreas aanvalt en vernietigt met een insulinetekort tot gevolg. Insuline is het hormoon dat de bloedsuikerspiegel onder controle houdt. Wanneer de β-cellen verwoest worden, worden de suikers onvoldoende snel opgenomen en opgeslagen in de cellen. Indien deze patiënten niet behandeld worden, kunnen hun bloedsuikerspiegels razendsnel stijgen, wat we hyperglycemie noemen en wat de fatale complicaties tot gevolg kan hebben.

Leven met type 1 diabetes

Patiënten met type 1 diabetes moeten zich meermaals per dag injecteren met insuline, continu letten op wat ze eten in functie van hun bloedsuikerspiegel en hun insuline-dosis hiernaar aanpassen. Zelfs met de meest geavanceerde technologieën, zoals bijvoorbeeld een artificiële pancreas, hebben deze patiënten het nog moeilijk om hun bloedsuikerspiegels onder controle te houden en zijn ze onvoldoende beschermd tegen de complicaties die deze chronische ziekte met zich meebrengt. Nick Jonas omschreef leven met type 1 diabetes als volgt:

Het nastreven van perfectie met type 1 diabetes is onmogelijk. Er is zoveel dat je  niet in handen hebt, het vinden van een manier om kalm en geduldig te blijven op momenten dat diabetes je leven onderbreekt is de sleutel om ermee om te gaan. 

De zoektocht naar een curatieve therapie

Je zou nu natuurlijk kunnen denken, als het probleem is dat de β-cellen van de pancreas vernietigd zijn, kunnen we de cellen dan niet gewoon hernieuwen of terugplaatsen? Het herstel van de oorspronkelijke populatie β-cellen in de pancreas door middel van nieuwvorming of transplantatie zeg maar. Wel dat kan ook, maar het is jammer genoeg wel iets ingewikkelder dan dat. Wat je misschien eerst moet weten is dat β-cellen, cellen zijn die extreem moeilijk delen. In een volwassen persoon is de replicatiesnelheid van β-cellen minder dan 0.1%. Indien we een factor zouden kunnen identificeren die β-cel deling van de overgebleven β-cellen kan stimuleren, kunnen we op deze manier de oorspronkelijke β-cel populatie herstellen als een echte curatieve therapie. Anderzijds kan men ook eilandjes van Langerhans, die de β-cellen bevatten, transplanteren. Dit is momenteel een therapie voor patiënten met type 1 diabetes die het zeer moeilijk hebben om hun bloedsuikerspiegels onder controle te houden, maar zoals jammer genoeg vaak het probleem is met donor organen, zijn er niet genoeg eilandjes beschikbaar voor transplantatie en is er levenslange immuun-suppressie noodzakelijk.

De β-cel en bloedvaten

Onze onderzoeksgroep heeft veel onderzoek naar de nieuwvorming van β-cellen verricht en hiervoor gefocust op de belangrijke interactie tussen β-cellen en bloedvaten. Eilandjes van Langerhans zijn sterk doorbloedde mini-orgaantjes. Deze sterke doorbloeding is essentieel voor zuurstof- en nutriëntentoevoer en voor het uit uitscheiden van hormonen in respons tot glucose. Ook tijdens de embryonale ontwikkeling geven bloedvaten essentiële signalen die nodig zijn voor de ontwikkeling van de pancreas.

Mijn onderzoek

Omdat we weten dat bloedvaten zo essentieel zijn voor de werking van de β-cellen en de andere endocriene cellen in de eilandjes van Langerhans, vroegen we ons af wat het effect op de β-cellen zou zijn als we deze bloedvaten laten involueren en vervolgens een periode introduceren dat ze terug kunnen groeien. Maar hoe doen we dat precies, bloedvaten laten wegtrekken en terug doen groeien? Hiervoor hebben we een transgeen muismodel ontwikkeld waarin het mogelijk is om de werking van de molecule ‘vascular endothelial growth factor A’, of ‘VEGF-A’ tijdelijk te inhiberen. VEGF-A is een essentieel molecule die β-cellen produceren voor de vorming van bloedvaten tijdens embryogenese en nodig is voor bloedvatoverleving en functionaliteit gedurende de post-embryonale fase.

In dit transgene muismodel drukken we de oplosbare receptor ‘sFlt1’ uit die de VEGF-A moleculen kan capteren, waardoor ze niet meer op hun receptoren op de bloedvaten kunnen binden. Dit zal leiden tot een regressie van de bloedvaten in de eilandjes van Langerhans, een fenomeen dat we ook wel ‘hypovascularisatie’ noemen.

Gedurende deze periode van hypovascularisatie ondergaan de β-cellen verschillende veranderingen om met deze hypoxische omgeving, m.a.w. een omgeving met een verlaagde zuurstofdruk, om te kunnen gaan. Zo gaan de cellen bijvoorbeeld hun metabolisme aanpassen en meer energie produceren via de anaerobe energie pathway: de glycolyse, in plaats van de aerobe energie pathway: oxidatieve fosforylering.

Indien we vervolgens  de bloedvaten terug laten groeien, ook wel ‘revascularizatie’ genoemd, zagen we dat er signalen vrijkomen die β-cel deling stimuleren en dat het aantal β-cellen met tweevoud was toegenomen. Dit is uniek aangezien, zoals al eerder vermeld, het zeer moeilijk is β-cellen terug te laten delen. Bovendien zagen we ook dat de somatostatine-producerende δ-cellen van de pancreas ook aan een verhoogde ratio beginnen te delen zonder finaal te resulteren in een toename van het aantal delta cellen. We vermoeden dat de δ-cellen na een periode van zuurstof-tekort  hun identiteit kunnen veranderen naar β-cellen, een proces dat ook wel transdifferentiatie wordt genoemd. Zo dragen de δ-cellen ook bij tot de β-cel massa expansie. Dit zou zeer interessant zijn, maar blijft momenteel maar een hypothese.

Van onderzoek naar een therapie

Hoe kunnen we dit alles precies vertalen naar een klinische therapie? Indien we de factor verantwoordelijk voor de verhoogde β-cel replicatie kunnen identificeren, zouden we hiermee een medicijn kunnen maken dewelke we kunnen toedienen aan patiënten met type 1 diabetes, zodat ze terug meer β-cellen hebben. Een andere interessante piste is om meer β-cellen beschikbaar te maken voor transplantatie. We kunnen bijvoorbeeld β-cellen van donor pancreassen isoleren, onze factor toedienen en hierdoor meer β-cellen produceren in het labo.

De weg naar het vinden van een remedie voor type 1 diabetes blijft nog lang maar mijn thesis brengt ons mogelijks toch een stapje dichterbij.