Development of a wound dressing enabling a controlled topical delivery of exogenous NO for the treatment of non-healing chronic wounds

Lenny Van Daele
In deze scriptie werd onderzoek verricht naar een nieuw wondverband voor de behandeling van chronische wonden. Hierbij werden drie concepten samengebracht om de wondgenezing te bespoedigen: een hydrogel wondverband, low level licht therapie en een controleerde afgifte van stikstofmonoxide.

Dodelijke chronische wonden … De noodzaak voor een nieuw ontwerp voor wondverbanden

Weet u wat chronische wonden zijn? Kent u de mogelijke gevolgen? Wonden worden chronisch genoemd als deze langer dan twaalf weken aanslepen. Vaak wordt de ernst ervan onderschat en zijn de risicofactoren ongekend. Toch kunnen deze aandoeningen, wat betreft sterftecijfer, in dezelfde reeks als sommige vormen van kanker worden geplaatst. Een groter maatschappelijk besef en nieuwe behandelingen voor chronische wonden zijn een eerste stap in de goede richting.

Chronische wonden, een zwaar onderschatte aandoening

Chronische wonden worden vaak gezien als ordinaire wonden die niet genezen. Toch zijn er vaak achterliggende redenen voor. Deze wonden zijn meestal gelinkt aan andere ziektes zoals diabetes of een belemmerde bloeddoorstroming. Andere factoren die een rol kunnen spelen zijn een verzwakt immuunsysteem, ondervoeding, chronische mechanische druk, leeftijd en een verminderde mobiliteit (denk maar aan ouderen met doorligwonden).

Chronische wonden zijn verantwoordelijk voor een gigantische economische kost voor de maatschappij. Zo wordt geschat dat drie tot zes procent van de uitgaven voor gezondheidszorg toegewezen wordt aan chronische wonden. Ook zorgt deze aandoening voor een zware psychologische last voor de patiënten. Immobiliteit, werkloosheid en sociale isolatie zijn hierbij factoren die het genezingsproces extra bemoeilijken.

Zijn er dan geen beschikbare behandelingen?

De ontwikkeling van behandelingen voor chronische wonden verloopt vaak traag en moeizaam, mede door het gebrek aan publieke belangstelling. Verder wordt verzorging bemoeilijkt door het feit dat elke wonde en elke patiënt anders is. Er is immers geen universele behandeling voor chronische wonden. Ondanks deze drempel zijn er verschillende behandelingen. Deze kunnen gaan van wondverbanden over vacuümgeassisteerde wondbehandeling tot patiënt-eigen huidenten of dermale substituten.

Hoewel de huidige generatie behandelingen wel effectief zijn en vele levens redden, zijn er talrijke nadelen aan verbonden. Patiënt-eigen huidenten zijn vaak doeltreffend, maar vereisen huid van een andere plaats van het lichaam als donor. Daar kan zich dan opnieuw een chronische wonde voordoen. Dermale substituten zijn in dat opzicht een beter alternatief, maar deze bevatten vaak biologisch materiaal, waardoor het risico op afstoting niet uit te sluiten valt. Daarenboven zijn de kosten voor beide behandelingen niet te onderschatten. Vacuümgeassisteerde wondbehandeling heeft als belangrijkste nadeel dat het arbeidsintensief is, wat het kostenplaatje voor de verpleging negatief beïnvloedt. Wondverbanden kunnen een oplossing bieden, zeker indien de wonde nog niet ver “gezet” is. Er is een groot gamma aan wonderbanden beschikbaar, al dan niet specifiek gericht op chronische wonden. De ontwikkeling van nieuwe, meer performante wondverbanden met extra functionaliteiten blijft een strikte noodzaak.

Van een idee tot een eerste ontwerp

Het doel van dit thesisonderzoek was om drie concepten in de wondheling te combineren tot een nieuwe behandeling voor chronische wonden. Allereerst werd een hydrogel gebruikt als basis voor de behandeling. Dit is een materiaal dat veel water kan vasthouden en zorgt voor een vochtige wondomgeving, wat de wondheling bespoedigt.

Als tweede aspect werd “low level licht therapie” (LLLT) gebruikt. Hoewel de onderliggende mechanismen hiervan nog niet volledig achterhaald zijn, werden reeds merkwaardige resultaten behaald. Dit wordt mede toegeschreven aan de vrijgave van een molecule genaamd stikstofmonoxide (NO) in de wondomgeving. NO is een signaalmolecule en heeft zowel een antibacterieel als een anti-inflammatoir effect en reguleert de vorming van nieuwe bloedvaatjes. Echter werkt deze behandeling niet voor alle patiënten. Sommigen beschikken immers over een verminderde hoeveelheid aan NO in hun lichaam, waardoor het niet vrijgesteld kan worden door belichting.

Dit brengt ons naadloos bij het derde belangrijke luik voor het ontwikkelen van de nieuwe behandeling: het realiseren van een gecontroleerde afgifte van NO van buitenaf. Dit kan bewerkstelligd worden door het toepassen van een NO-donor (een stof waar NO zwak op gebonden is). Er zijn meerdere factoren die de vrijgave van NO van deze molecule kunnen bewerkstelligen: water, warmte en licht. Echter, het grootste nadeel aan deze NO-donoren is hun beperkte stabiliteit, voornamelijk in waterige omgeving.

Een illustratie van het concept voor een nieuw wondverband dat in ontwikkeling is, waarbij door invloed van licht stikstofmonoxide vrijgegeven wordt en de wondgenezing verbetert.

Voorgaande drie concepten werden succesvol gecombineerd tot een eerste ontwerp voor een behandeling waarbij een NO-donor ingekapseld werd in een hydrogel wondverband. LLLT kan dan gebruikt worden om zowel vanuit het lichaam zelf als van buitenaf NO vrij te geven en zo de wondgenezing te bespoedigen.

De eerste stappen …

In dit onderzoek werd in eerste instantie een totaal nieuwe, waterafstotende NO-donor gesynthetiseerd. Deze werd verondersteld een hogere stabiliteit te hebben in waterig milieu. In een vergelijking met twee commerciële NO-donoren werd besloten dat deze nieuwe NO-donor een intermediaire stabiliteit vertoont.

Verder werd de invloed van verschillende soorten licht op de vrijgave van NO getest. Hierbij toonden we aan dat blauw licht het grootste effect vertoont, gevolgd door groen licht. Bestralen van de NO-donoren met rood licht had een kleiner effect en was amper te onderscheiden van de vrijgave zonder belichting.

Om de stabiliteit te verhogen werd de NO-donor ook ingekapseld in een hydrogel, waarvoor Pluronic® F127 gebruikt werd. In water vormen deze moleculen micellen (capsules met een waterafstotende kern en wateroplosbare rand), waar de NO-donor in ingekapseld kan worden. De gevormde hydrogel vertoont de eigenschap dat deze van vloeibaar naar een vaste gel gaat wanneer deze warmer wordt dan 13°C. Er werd verder ook vastgesteld dat de stabiliteit van de NO-donor inderdaad verhoogd werd door inkapselen in deze hydrogel.

Een illustratie voor het inkapselen van een hydrofobe NO-donor in een micel met een hydrofobe kern en hydrofiele mantel.

Ten laatste werden antibacteriële testen uitgevoerd om het effect na te gaan van de hydrogel op de groei van bacteriën. Deze resultaten toonden aan dat de hydrogel zelf een zwak antibacterieel effect vertoont, die werd aangesterkt door inkapselen van de NO-donor. Echter is het zeker nodig om verdere experimenten uit te voeren om alle positieve effecten van NO na te gaan.

Om te concluderen …

In het verrichte onderzoek werd gewerkt naar een nieuwe behandeling voor chronische wonden waarin een gecontroleerde afgifte van NO wordt gecombineerd met een hydrogel en LLLT. Hierin kan rood licht gebruikt worden om NO vrij te stellen vanuit het lichaam zelf. Wanneer het verplegende team ziet dat dit te weinig effect heeft, zou men groen of blauw licht kunnen gebruiken om van buitenaf NO toe te dienen via het wondverband. Dit onderzoek heeft ons een stap dichter gebracht naar een betere behandeling voor chronische wonden en een beter leven voor de patiënten.

Bibliografie

1.        Kanitakis, J. Anatomy, histology and immunohistochemistry of normal human skin. Eur. J. Dermatol. 12, 390-9; quiz 400–1 (2002).

2.        Mayet, N. et al. A Comprehensive Review of Advanced Biopolymeric Wound Healing Systems. J. Pharm. Sci. 103, 2211–2230 (2014).

3.        Cordyn, S., De Vliegher, K. & Federatie van Wit-Gele-Kruisverenigingen van Vlaanderen. Handboek wondzorg. (Elsevier gezondheidszorg, 2009).

4.        Anatomy of the Skin. Available at: http://www.stanfordchildrens.org/en/topic/default?id=anatomy-of-the-ski…. (Accessed: 4th February 2018)

5.        Beele, H. Pathofysiologie van de wondheling Wonden en wondheling. 1–54 (2016).

6.        Dreifke, M. B., Jayasuriya, A. A. & Jayasuriya, A. C. Current wound healing procedures and potential care. Mater. Sci. Eng. C 48, 651–662 (2015).

7.        Järbrink, K. et al. The humanistic and economic burden of chronic wounds: a protocol for a systematic review. Syst. Rev. 6, (2017).

8.        Eming, S. A., Martin, P. & Tomic-Canic, M. Wound repair and regeneration: mechanisms, signaling, and translation. Sci. Transl. Med. 6, 265sr6 (2014).

9.        Powers, J. G., Morton, L. M. & Phillips, T. J. Dressings for chronic wounds. Dermatol. Ther. 26, 197–206 (2013).

10.      Augustin, M., Brocatti, L. K., Rustenbach, S. J., Schäfer, I. & Herberger, K. Cost-of-illness of leg ulcers in the community. Int. Wound J. 11, 283–292 (2014).

11.      Phillips, C. J. et al. Estimating the costs associated with the management of patients with chronic wounds using linked routine data. Int. Wound J. 13, 1193–1197 (2016).

12.      Ruckley, C. V. Socioeconomic Impact of Chronic Venous Insufficiency and Leg Ulcers. Angiology 48, 67–69 (1997).

13.      Matthias Augustin, P. & Augustin Maier, M. K. Psychosomatic Aspects of Chronic Wounds. Dermatol Psychosom 44, 5–135 (2003).

14.      Frykberg, R. G. & Banks, J. Challenges in the Treatment of Chronic Wounds. Adv. Wound Care 4, 560–582 (2015).

15.      Nolan, C. J., Damm, P. & Prentki, M. Type 2 diabetes across generations: from pathophysiology to prevention and management. Lancet 378, 169–181 (2011).

16.      Sargen, M., Hoffstad, O. & Margolis, D. Geographic variation in Medicare spending and mortality for diabetic patients with foot ulcers and amputations. J. Diabetes Complications 27, 128–133 (2013).

17.      Chammas, N. K., Hill, R. L. R. & Edmonds, M. E. Increased Mortality in Diabetic Foot Ulcer Patients: The Significance of Ulcer Type. J. Diabetes Res. 2016, 2879809 (2016).

18.      Armstrong, D. G., Wrobel, J. & Robbins, J. M. Guest Editorial: are diabetes-related wounds and amputations worse than cancer? Int. Wound J. 4, 286–287 (2007).

19.      Stadelmann, W. K., Digenis, A. G., Tobin, G. R. & Kentucky, L. Physiology and Healing Dynamics of Chronic Cutaneous Wounds. Am. J. Surg. 176, 26S–38S (1998).

20.      Falanga, V. Wound healing and its impairment in the diabetic foot. Lancet 366, 1736–1743 (2005).

21.      Barrientos, S., Stojadinovic, O., Golinko, M. S., Brem, H. & Tomic-Canic, M. Growth factors and cytokines in wound healing. Wound Repair Regen. 16, 585–601 (2008).

22.      Diegelmann, Robert, F. Wound healing: an overview of acute, fibrotic and delayed healing. Front. Biosci. 9, 283 (2004).

23.      Ceilley, G. H. R. Chronic Wound Healing: A Review of Current Management and Treatments. Adv. Ther. 34,

24.      Harding, K. G., Morris, H. L. & Patel, G. K. Healing chronic wounds The clinical burden of wounds. Br. Med. J. 324, 160–163 (2002).

25.      Eming, S. A., Krieg, T. & Davidson, J. M. Inflammation in Wound Repair: Molecular and Cellular Mechanisms. J. Invest. Dermatol. 127, 514–525 (2007).

26.      Nagase, H., Visse, R. & Murphy, G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc. Res. 69, 562–573 (2006).

27.      Broughton, G., Janis, J. E. & Attinger, C. E. The Basic Science of Wound Healing. Plast. Reconstr. Surg. 117, 12S–34S (2006).

28.      Chakraborti, S., Mandal, M., Das, S., Mandal, A. & Chakraborti, T. Regulation of matrix metalloproteinases: an overview. Mol. Cell. Biochem. 253, 269–85 (2003).

29.      Luo, J., Chen, A. F. & Chen P, A. F. Nitric oxide: a newly discovered function on wound healing. Acta Pharmacol. Sin. 26, 259–264 (2005).

30.      Sch Ffer, M. R., Tantry, U., Gross, S. S., Wasserkrug, H. L. & Barbul, A. Nitric Oxide Regulates Wound Healing 1. J. Surg. Res. 63, 237–240 (1996).

31.      Witte, M. B. & Barbul, A. Role of nitric oxide in wound repair. Am. J. Surg. 183, 406–412 (2002).

32.      Childress, B. B. & Stechmiller, J. K. Role of Nitric Oxide in Wound Healing. Biol. Res. Nurs. 4, 5–15 (2002).

33.      Enoch, S. & Harding, K. Wound Bed Preparation: The Science Behind the Removal of Barriers to Healing. Wounds 15, (2003).

34.      Bjarnsholt, T. et al. Why chronic wounds will not heal: a novel hypothesis. Wound Repair Regen. 16, 2–10 (2008).

35.      Trengove, N. J. et al. Analysis of the acute and chronic wound environments: the role of proteases and their inhibitors. Wound Repair Regen. 7, 442–452 (1999).

36.      Vandamme, L., Heyneman, A., Hoeksema, H., Verbelen, J. & Monstrey, S. Honey in modern wound care: A systematic review. Burns 39, 1514–1525 (2013).

37.      Jull, A. B., Rodgers, A. & Walker, N. Honey as a topical treatment for wounds. in Cochrane Database of Systematic Reviews (ed. Jull, A. B.) (John Wiley & Sons, Ltd, 2008). doi:10.1002/14651858.CD005083.pub2

38.      Jull, A. B. et al. Honey as a topical treatment for wounds. Cochrane Database Syst. Rev. (2015). doi:10.1002/14651858.CD005083.pub4

39.      Kühbeck, D. et al. Evaluation of the nitroaldol reaction in the presence of metal ion-crosslinked alginates. New J. Chem. 39, 2306–2315 (2015).

40.      Boateng, J. S., Matthews, K. H., Stevens, H. N. E. & Eccleston, G. M. Wound Healing Dressings and Drug Delivery Systems: A Review. J. Pharm. Sci. 97, 2892–2923 (2008).

41.      Lee, K. Y. & Mooney, D. J. Alginate: Properties and biomedical applications. Prog. Polym. Sci. 37, 106–126 (2012).

42.      Wiegand, C., Heinze, T. & Hipler, U.-C. Comparative in vitro study on cytotoxicity, antimicrobial activity, and binding capacity for pathophysiological factors in chronic wounds of alginate and silver-containing alginate. Wound Repair Regen. 17, 511–521 (2009).

43.      Moura, L. I. F., Dias, A. M. A., Carvalho, E. & de Sousa, H. C. Recent advances on the development of wound dressings for diabetic foot ulcer treatment—A review. Acta Biomater. 9, 7093–7114 (2013).

44.      Palfreyman, S. S., Nelson, E. A., Lochiel, R. & Michaels, J. A. Dressings for healing venous leg ulcers. Cochrane Database Syst. Rev. (2006). doi:10.1002/14651858.CD001103.pub2

45.      Simpson, J. A., Smith, S. E. & Dean, R. T. Scavenging by alginate of free radicals released by macrophages. Free Radic. Biol. Med. 6, 347–353 (1989).

46.      Chaby, G. et al. Dressings for Acute and Chronic Wounds. Arch. Dermatol. 143, (2007).

47.      Fonder, M. A. et al. Treating the chronic wound: A practical approach to the care of nonhealing wounds and wound care dressings. J. Am. Acad. Dermatol. 58, 185–206 (2008).

48.      Armstrong, D. G. & Lavery, L. A. Negative pressure wound therapy after partial diabetic foot amputation: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet 366, 1704–1710 (2005).

49.      Blume, P. A., Walters, J., Payne, W., Ayala, J. & Lantis, J. Comparison of negative pressure wound therapy using vacuum-assisted closure with advanced moist wound therapy in the treatment of diabetic foot ulcers: a multicenter randomized controlled trial. Diabetes Care 31, 631–6 (2008).

50.      Hoogenboom, R. & Du Prez, F. Living ionic ring-opening polymerization. Adv. Polym. Chem. (2017).

51.      Lee, P.-Y., Li, Z. & Huang, L. Thermosensitive Hydrogel as a Tgf-β1 Gene Delivery Vehicle Enhances Diabetic Wound Healing. Pharm. Res. 20, 1995–2000 (2003).

52.      Slaughter, B. V., Khurshid, S. S., Fisher, O. Z., Khademhosseini, A. & Peppas, N. A. Hydrogels in Regenerative Medicine. Adv. Mater. 21, 3307–3329 (2009).

53.      Drury, J. L. & Mooney, D. J. Hydrogels for tissue engineering: scaffold design variables and applications. Biomaterials 24, 4337–4351 (2003).

54.      Zhu, J. Bioactive modification of poly(ethylene glycol) hydrogels for tissue engineering. Biomaterials 31, 4639–4656 (2010).

55.      Minghetti, Y., Cilurzo, F., Tosi, L., Casiraghi, A. & Montanari, L. Design of a new water-soluble pressure-sensitive adhesive for patch preparation. AAPS PharmSciTech 4, E8 (2003).

56.      Biazar, E. et al. Biocompatibility Evaluation of a New Hydrogel Dressing Based on Polyvinylpyrrolidone/Polyethylene Glycol. J. Biomed. Biotechnol. 2012, 1–5 (2012).

57.      Kamoun, E. A., Chen, X., Mohy Eldin, M. S. & Kenawy, E.-R. S. Crosslinked poly(vinyl alcohol) hydrogels for wound dressing applications: A review of remarkably blended polymers. Arab. J. Chem. 8, 1–14 (2015).

58.      Matyjaszewski, K. Atom Transfer Radical Polymerization (ATRP): Current Status and Future Perspectives. Macromolecules 45, 4015–4039 (2012).

59.      Moad, G., Rizzardo, A. E. & Thang, S. H. Living Radical Polymerization by the RAFT Process. Aust. J. Chem 58, 379–410 (2005).

60.      Antoine Debuigne, †, Jean-Raphaël Caille, ‡, Nicolas Willet, † and & Robert Jérôme*, †. Synthesis of Poly(vinyl acetate) and Poly(vinyl alcohol) Containing Block Copolymers by Combination of Cobalt-Mediated Radical Polymerization and ATRP. Macromolecules 38, 9488–9496 (2005).

61.      Hassan, C. M. & Peppas, N. A. Structure and Applications of Poly(vinyl alcohol) Hydrogels Produced by Conventional Crosslinking or by Freezing/Thawing Methods. in Biopolymers · PVA Hydrogels, Anionic Polymerisation Nanocomposites 37–65 (Springer Berlin Heidelberg, 2000). doi:10.1007/3-540-46414-X_2

62.      Lee, K. Y. & Mooney, D. J. Hydrogels for Tissue Engineering. Chem. Rev. 101, 1869–1880 (2001).

63.      Varshosaz, J., Jannesari, M., Morshed, M. & Zamani, M. Composite poly(vinyl alcohol)/poly(vinyl acetate) electrospun nanofibrous mats as a novel wound dressing matrix for controlled release of drugs. Int. J. Nanomedicine 993 (2011). doi:10.2147/IJN.S17595

64.      Bourke, S. L. et al. A photo-crosslinked poly(vinyl alcohol) hydrogel growth factor release vehicle for wound healing applications. AAPS PharmSci 5, E33 (2003).

65.      Masters, K. S. B., Leibovich, S. J., Belem, P., West, J. L. & Poole-Warren, L. A. Effects of nitric oxide releasing poly(vinyl alcohol) hydrogel dressings on dermal wound healing in diabetic mice. Wound Repair Regen. 10, 286–294 (2002).

66.      Hawker, C. J., Bosman, A. W. & Harth, E. New Polymer Synthesis by Nitroxide Mediated Living Radical Polymerizations. Chem. Rev. 101, 3661–3688 (2001).

67.      Lugão, A. B., Machado, L. D. B., Miranda, L. F., Alvarez, M. R. & Rosiak, J. M. Study of wound dressing structure and hydration/dehydration properties. Radiat. Phys. Chem. 52, 319–322 (1998).

68.      Razzak, M. T., Darwis, D., Zainuddin & Sukirno. Irradiation of polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone blended hydrogel for wound dressing. Radiat. Phys. Chem. 62, 107–113 (2001).

69.      Kamoun, E. A., Kenawy, E.-R. S. & Chen, X. A review on polymeric hydrogel membranes for wound dressing applications: PVA-based hydrogel dressings. J. Adv. Res. 8, 217–233 (2017).

70.      Bigliardi, P. L. et al. Povidone iodine in wound healing: A review of current concepts and practices. Int. J. Surg. 44, 260–268 (2017).

71.      Fumal, I., Braham, C., Paquet, P., Piérard-Franchimont, C. & Piérard, G. E. The Beneficial Toxicity Paradox of Antimicrobials in Leg Ulcer Healing Impaired by a Polymicrobial Flora: A Proof-of-Concept Study. Dermatology 204, 70–74 (2002).

72.      Li, Y. & Lee, P. I. Controlled Nitric Oxide Delivery Platform Based on S -Nitrosothiol Conjugated Interpolymer Complexes for Diabetic Wound Healing. Mol. Pharm. 7, 254–266 (2010).

73.      Pérez, R. A., Won, J.-E., Knowles, J. C. & Kim, H.-W. Naturally and synthetic smart composite biomaterials for tissue regeneration. Adv. Drug Deliv. Rev. 65, 471–496 (2013).

74.      Chen, F.-M., Zhang, M. & Wu, Z.-F. Toward delivery of multiple growth factors in tissue engineering. Biomaterials 31, 6279–6308 (2010).

75.      Holmes, P. F., Bohrer, M. & Kohn, J. Exploration of polymethacrylate structure-property correlations: Advances towards combinatorial and high-throughput methods for biomaterials discovery. Prog. Polym. Sci. 33, 787–796 (2008).

76.      Rayment, E. A., Dargaville, T. & Upton, Z. Wound repair composition and method. (2010).

77.      Halpenny, G. M., Steinhardt, R. C., Okialda, K. A. & Mascharak, P. K. Characterization of pHEMA-based hydrogels that exhibit light-induced bactericidal effect via release of NO. J. Mater. Sci. Mater. Med. 20, 2353–2360 (2009).

78.      Barrientos, S., Brem, H., Stojadinovic, O. & Tomic-Canic, M. Clinical application of growth factors and cytokines in wound healing. Wound Repair Regen. 22, 569–578 (2014).

79.      Mathias, S. D., Prebil, L. A., Boyko, W. L. & Fastenau, J. Health-related quality of life in venous leg ulcer patients successfully treated with Apligraf: a pilot study. Adv. Skin Wound Care 13, 76–8

80.      Falanga, V. & Sabolinski, M. A bilayered living skin construct (APLIGRAF(R)) accelerates complete closure of hard-to-heal venous ulcers. Wound Repair Regen. 7, 201–207 (1999).

81.      Allenet, B. et al. Cost-effectiveness modeling of Dermagraft for the treatment of diabetic foot ulcers in the french context. Diabetes Metab. 26, 125–32 (2000).

82.      Gentzkow, G. D. et al. Use of Dermagraft, a Cultured Human Dermis, to Treat Diabetic Foot Ulcers. Diabetes Care 19, 350–354 (1996).

83.      Marston, W. A., Hanft, J., Norwood, P. & Pollak, R. The Efficacy and Safety of Dermagraft in Improving the Healing of Chronic Diabetic Foot Ulcers: Results of a prospective randomized trial. Diabetes Care 26, 1701–1705 (2003).

84.      Langer, A. & Rogowski, W. Systematic review of economic evaluations of human cell-derived wound care products for the treatment of venous leg and diabetic foot ulcers. BMC Health Serv. Res. 9, 115 (2009).

85.      Seidel, D., Lefering, R. & Neugebauer, E. A. Treatment of subcutaneous abdominal wound healing impairment after surgery without fascial dehiscence by vacuum assisted closureTM (SAWHI-V.A.C.®-study) versus standard conventional wound therapy: study protocol for a randomized controlled trial. Trials 14, 394 (2013).

86.      Argenta, L. C. & Morykwas, M. J. Vacuum-assisted closure: a new method for wound control and treatment: clinical experience. Ann. Plast. Surg. 38, 563–76; discussion 577 (1997).

87.      Chung, H. et al. The Nuts and Bolts of Low-level Laser (Light) Therapy. Ann. Biomed. Eng. 40, 516–533 (2012).

88.      Huang, Y.-Y., Chen, A. C.-H., Carroll, J. D. & Hamblin, M. R. Biphasic Dose Response in Low Level Light Therapy. Dose-Response 7, dose-response.0 (2009).

89.      Hamblin, M. R. Mechanisms of Low Level Light Therapy. Available at: http://photobiology.info/Hamblin.html. (Accessed: 12th July 2017)

90.      Serafim, R. A. M., Primi, M. C., Trossini, G. H. G. & Ferreira, E. I. Nitric oxide: state of the art in drug design. Curr. Med. Chem. 19, 386–405 (2012).

91.      Vercelino, R. et al. Skin vasodilation and analgesic effect of a topical nitric oxide-releasing hydrogel. J. Mater. Sci. Mater. Med. 24, 2157–2169 (2013).

92.      Riccio, D. A. & Schoenfisch, M. H. Nitric oxide release: Part I. Macromolecular scaffolds. Chem. Soc. Rev. 41, 3731 (2012).

93.      Posten, W. et al. Low-Level Laser Therapy for Wound Healing: Mechanism and Efficacy. Dermatologic Surg. 31, 334–340 (2006).

94.      Schairer, D. O., Chouake, J. S., Nosanchuk, J. D. & Friedman, A. J. The potential of nitric oxide releasing therapies as antimicrobial agents. Virulence 3, 271–279 (2012).

95.      Acton, A. Silicones—Advances in Research and Application. (ScholarlyEditions, 2013).

96.      Barrett, S. Mepilex® Ag: an antimicrobial, absorbent foam dressing with Safetac® technology. Br. J. Nurs. 18, S28–S36 (2009).

97.      Levy, A., Frank, M. B.-O. & Gefen, A. The biomechanical efficacy of dressings in preventing heel ulcers. J. Tissue Viability 24, 1–11 (2015).

98.      Foam dressings – Mepilex ® | Mölnlycke Health Care. Available at: http://www.molnlycke.us/advanced-wound-care-products/foam-dressings/mep…. (Accessed: 20th December 2017)

99.      Woo, K. Y., Coutts, P. M., Price, P., Harding, K. & Sibbald, R. G. A Randomized Crossover Investigation of Pain at Dressing Change Comparing 2 Foam Dressings. Adv. Skin Wound Care 22, 304–310 (2009).

100.    Santamaria, N. et al. A randomised controlled trial of the effectiveness of soft silicone multi-layered foam dressings in the prevention of sacral and heel pressure ulcers in trauma and critically ill patients: the border trial. Int. Wound J. 12, 302–308 (2015).

101.    Most, P. et al. S100A1 deficiency impairs postischemic angiogenesis via compromised proangiogenic endothelial cell function and nitric oxide synthase regulation. Circ. Res. 112, 66–78 (2013).

102.    Han, G. et al. Nitric Oxide–Releasing Nanoparticles Accelerate Wound Healing by Promoting Fibroblast Migration and Collagen Deposition. Am. J. Pathol. 180, 1465–1473 (2012).

103.    Ghavari, A., Miller, C. C., Mcmullin, B. & Ghahary, A. Potential application of gaseous nitric oxide as a topical antimicrobial agent. Nitric Oxide 14, 21–29 (2006).

104.    Opländer, C. et al. Dermal Application of Nitric Oxide In Vivo: Kinetics, Biological Responses, and Therapeutic Potential in Humans. Clin. Pharmacol. Ther. 91, 1074–1082 (2012).

105.    Carpenter, A. W. & Schoenfisch, M. H. Nitric Oxide Release Part II. Therapeutic Applications. doi:10.1039/c2cs15273h

106.    Al-Sa ’doni, H. & Ferro, A. S-Nitrosothiols: a class of nitric oxide-donor drugs. Clin. Sci. 98, 507–520 (2000).

107.    Napoli, C. & Ignarro, L. J. Nitric Oxide-Releasing Drugs. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol 43, 97–123 (2003).

108.    Seabra, A. B., Fitzpatrick, A., Paul, J., De Oliveira, M. G. & Weller, R. Topically applied S-nitrosothiol-containing hydrogels as experimental and pharmacological nitric oxide donors in human skin. Br. J. Dermatol. 151, 977–983 (2004).

109.    Ganzarolli de Oliveira, M. S-Nitrosothiols as Platforms for Topical Nitric Oxide Delivery. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 119, 49–56 (2016).

110.    Vogt, C. et al. Fabrication and Characterization of a Nitric Oxide-Releasing Nanofibrous Gelatin Matrix. Biomacromolecules 14, 2521–2530 (2013).

111.    Jones, M. et al. Novel nitric oxide producing probiotic wound healing patch: preparation and in vivo analysis in a New Zealand white rabbit model of ischaemic and infected wounds. Int. Wound J. 9, 330–343 (2012).

112.    Shishido, S. M. & Oliveira, M. G. Polyethylene Glycol Matrix Reduces the Rates of Photochemical and Thermal Release of Nitric Oxide from S-nitroso-N-acetylcysteine. Photochem. Photobiol. 71, 273–280 (2007).

113.    Sexton, D. J., Muruganandam, A., McKenney, D. J. & Mutus, B. Visible Light Photochemical Release of Nitric Oxide from S-Nitrosoglutathione: Potential Photochemotherapeutic Applications. Photochem. Photobiol. 59, 463–467 (1994).

114.    Romanowicz, G. E., He, W., Nielsen, M. & Frost, M. C. Novel device for continuous spatial control and temporal delivery of nitric oxide for in vitro cell culture. Redox Biol. 1, 332–339 (2013).

115.    Ostrowski, A. D., Lin, B. F., Tirrell, M. V & Ford, P. C. Liposome Encapsulation of a Photochemical NO Precursor for Controlled Nitric Oxide Release and Simultaneous Fluorescence Imaging. Mol. Pharm. 9, 2950–2955 (2011).

116.    Bartberger, M. D. et al. S-N Dissociation Energies of S-Nitrosothiols: On the Origins of Nitrosothiol Decomposition Rates. doi:10.1021/ja0109390

117.    Veleeparampil, M. M., Aravind, U. K. & Aravindakumar, C. T. Decomposition of S-Nitrosothiols Induced by UV and Sunlight. Adv. Phys. Chem. 2009, 1–5 (2009).

118.    Singh, S. P., Wishnok, J. S., Keshive, M., Deen, W. M. & Tannenbaum, S. R. The chemistry of the S-nitrosoglutathione/glutathione system. Biochemistry 93, 14428–14433 (1996).

119.    Broniowska, K. A. ., Diers, A. R. & Hogg, N. S-Nitrosoglutathione. Biochim. Biophys. Acta - Gen. Subj. 1830, 3173–3181 (2013).

120.    Gierke, G. E., Nielsen, M. & Frost, M. C. S-Nitroso-N-acetyl-D-penicillamine covalently linked to polydimethylsiloxane (SNAP–PDMS) for use as a controlled photoinitiated nitric oxide release polymer. Sci. Technol. Adv. Mater. 12, 055007 (2011).

121.    Hogg, N. Biological chemistry and clinical potential of S-nitrosothiols. Free Radic. Biol. Med. 28, 1478–1486 (2000).

122.    Zhang, Y. & Hogg, N. S-Nitrosothiols: cellular formation and transport. Free Radic. Biol. Med. 38, 831–838 (2005).

123.    Knapp, D. & Herrmann, R. High yield S-nitrosylation process. (2003).

124.    Williams, D. L. H. Nitrosation reactions and the chemistry of nitric oxide. (Elsevier, 2004).

125.    Roy, B., du Moulinet d’Hardemare, A. & Fontecave, M. New Thionitrites: Synthesis, Stability, and Nitric Oxide Generation. J. Org. Chem. 59, 7019–7026 (1994).

126.    Liu, Y. tert-Butyl Nitrite. Synlett 2011, 1184–1185 (2011).

127.    Nie, Y. & Li, Z. Controlled nitric oxide release for tissue repair and regeneration. Turkish J. Biol. 40, 316–326 (2016).

128.    Winter, G. D. Formation of the Scab and the Rate of Epithelization of Superficial Wounds in the Skin of the Young Domestic Pig. Nature 193, 293–294 (1962).

129.    Williams, D. L. H. Nitrosation reactions and the chemistry of nitric oxide. (Elsevier, 2004).

130.    Ortiz, R. A., Adeligna, E., Blandón, O. & Santos, R. G. Synthesis of Novel Hexathiolated Squalene and Its Thiol-Ene Photopolymerization with Unsaturated Monomers. Green Sustain. Chem. 2, 62–70 (2012).

131.    Reddy, L. H. & Couvreur, P. Squalene: A natural triterpene for use in disease management and therapy. Adv. Drug Deliv. Rev. 61, 1412–1426 (2009).

132.    Montenegra, L. et al. From nanoemulsions to nanostructured lipid carriers: A relevant development in dermal delivery of drugs and cosmetics. J. Drug Deliv. Sci. Technol. 32, 100–112 (2016).

133.    Ledet, G. et al. Development and in vitro evaluation of a nanoemulsion for transcutaneous delivery. Drug Dev. Ind. Pharm. 40, 370–379 (2014).

134.    Uygun, M., Tasdelen, M. A. & Yagci, Y. Influence of Type of Initiation on Thiol-Ene ‘Click’ Chemistry. Macromol. Chem. Phys. 211, 103–110 (2010).

135.    Van Der Eycken, J. Course Bio-organic Chemistry. (2018).

136.    Pelras, T. et al. Transparent Low Molecular Weight Poly(Ethylene Glycol) Diacrylate-Based Hydrogels as Film Media for Photoswitchable Drugs. Polymers (Basel). 9, 639 (2017).

137.    Schmolka, I. R. Polyoxyethylene-polyoxypropylene aqueous gels. (1966).

138.    Chaibundit, C. et al. Effect of ethanol on the gelation of aqueous solutions of Pluronic F127. J. Colloid Interface Sci. 351, 190–196 (2010).

139.    Van De Walle, E. Development of flexible methacrylate-based packaging materials towards an implantable optical glucose sensor. (Ghent University, 2016).

140.    Thermal Transitions of Homopolymers: Glass Transition & Melting Point. Available at: https://www.sigmaaldrich.com/technical-documents/articles/materials-sci…. (Accessed: 19th April 2018)

141.    Mark, J. E. Polymer data handbook. (Oxford University Press, 1999).

142.    Andreopoulos, A. G. Properties of poly(2-hydroxyethyl acrylate) networks. Biomaterials 10, 101–104 (1989).

143.    Trommsdorff, V. E., Köhle, H. & Lagally, P. Zur polymerisation des methacrylsäuremethylesters. Die Makromol. Chemie 1, 169–198 (1948).

144.    Chekal, B. P. Understanding the Roles of Chemically-controlled and Diffusion-limited Processes in Determining the Severity of Autoacceleration Behavior in Free Radical Polymerization. (Northwestern University, 2002).

145.    Bo, G., Wesslén, B. & Wessléen, K. B. Amphiphilic comb-shaped polymers from poly(ethylene glycol) macromonomers. J. Polym. Sci. Part A Polym. Chem. 30, 1799–1808 (1992).

146.    Kim, H.-T., Lee, K.-H., Kim, C.-H. & Park, J.-K. Spontaneous gelation of poly(oligo-oxyethylene methacrylate). Polym. Bull. 36, 73–78 (1996).

147.    Bandzierz, K. et al. Influence of Network Structure on Glass Transition Temperature of Elastomers. Materials (Basel). 9, 607 (2016).

148.    Fox, T. G. & Loshaek, S. Influence of molecular weight and degree of crosslinking on the specific volume and glass temperature of polymers. J. Polym. Sci. 15, 371–390 (1955).

149.    Loshaek, S. Crosslinked polymers. II. Glass temperatures of copolymers of methyl methacrylate and glycol dimethacrylates. J. Polym. Sci. 15, 391–404 (1955).

150.    Vargün, E. & Usanmaz, A. Polymerization of 2-hydroxyethyl acrylate in bulk and solution by chemical initiator and by ATRP method. J. Polym. Sci. Part A Polym. Chem. 43, 3957–3965 (2005).

151.    Langley, N. R. & Polmanteer, K. E. Relation of elastic modulus to crosslink and entanglement concentrations in rubber networks. J. Polym. Sci. Polym. Phys. Ed. 12, 1023–1034 (1974).

152.    Yang, S., Wu, Z.-H., Yang, W. & Yang, M.-B. Thermal and mechanical properties of chemical crosslinked polylactide (PLA). Polym. Test. 27, 957–963 (2008).

153.    Bigi, A., Cojazzi, G., Panzavolta, S., Rubini, K. & Roveri, N. Mechanical and thermal properties of gelatin films at different degrees of glutaraldehyde crosslinking. Biomaterials 22, 763–768 (2001).

154.    Ignarro, L. J., Fukuto, J. M., Griscavage, J. M., Rogers, N. E. & Byrns, R. E. Oxidation of nitric oxide in aqueous solution to nitrite but not nitrate: Comparison with enzymatically formed nitric oxide from L-arginine (nitric oxide synthase/oxidative metaboism). Pharmacology 90, 8103–8107 (1993).

155.    Brereton, R. G. Chemometrics : Data Analysis for the Laboratory and Chemical Plant. (Wiley, 2003).

156.    Truesdale, G. A. & Downing, A. L. Solubility of Oxygen in Water. Nature 173, 1236–1236 (1954).

157.    Franco, C. & Olmsted, J. Photochemical determination of the solubility of oxygen in various media. Talanta 37, 905–909 (1990).

158.    Smith, K. C. BASIC PHOTOCHEMISTRY. (2014). Available at: http://photobiology.info/Photochem.html. (Accessed: 5th May 2018)

159.    Reusch, W. Photochemistry. (2013). Available at: https://www2.chemistry.msu.edu/faculty/reusch/VirtTxtJml/photchem.htm. (Accessed: 5th May 2018)

160.    Sivanmaliappan, T. S. & Sevanan, M. Antimicrobial Susceptibility Patterns of Pseudomonas aeruginosa from Diabetes Patients with Foot Ulcers. Int. J. Microbiol. 2011, 605195 (2011).

161.    Shabana, I., El-Adly, A., Shabana, I. & El-Adly, A. Antimicrobial Activities of Unconventional Compounds against Some Bacteria Associated with Skin Infections in Humans, Sheep and Goats. Am. J. Appl. Sci. 13, 36–45 (2016).

162.    Vandenbulcke, K., Horvat, L.-I. L., De Mil, M., Slegers, G. & Beele, H. Evaluation of the Antibacterial Activity and Toxicity of 2 New Hydrogels: A Pilot Study. Int. J. Low. Extrem. Wounds 5, 109–114 (2006).

Universiteit of Hogeschool
Master of Science in Chemistry
Publicatiejaar
2018
Promotor(en)
Prof. Dr. Peter Dubruel en Prof. Dr. Sandra Van Vlierberghe
Kernwoorden