Molecular Imaging of Pharmacological Modulation in the Prefrontal Cortex as a Reference for rTMS

Op verkenningstocht door de hersenen: neuromodulatie en beeldvorming.

De hersenen zijn ons belangrijkste orgaan, aldus de hersenen. Ze drijven ons denken en doen, ze zorgen dat we kunnen zien, voelen, horen en ruiken, maar toch laten ze het dan plots afweten wanneer je eindelijk de moed vindt om iets tegen die eeuwige verliefdheid te zeggen. Paradoxaal of niet, maar het brein heeft ons altijd geboeid. Het spreekt dan ook voor zich dat er reeds veel onderzoek naar de onderliggende processenis gebeurd. De mogelijkheid om deze processen bij te sturen of te corrigeren, zogenaamde “neuromodulatie”, is iets wat vaak het onderwerp is in veel science fiction films en verhalen. De eerste experimenten hierover dateren van de Romeinse Oudheid waarbij Scribonius elektrische alen gebruikte om bepaalde neurologische condities zoals chronische pijn te behandelen. In de 20ste eeuw was het maken van beschadigingen aan de hersenen een aanvaarde techniek in de behandeling van epilepsie en Parkinsonisme. Ook technieken als frontale lobotomie, waarbij onder lokale verdoving een ijspriem boven het oog werd ingebracht om de frontale connecties te verbreken, kenden een opleving. Toen de ontwikkelingen in de batterijtechnologie sterk verbeterden, werd een eerste implanteerbare electrode met externe voeding gemaakt. Het veld van de “diepe-hersen-stimulatie (DHS)” was geboren. Tot op de dag van vandaag kent DHS een wijdverspreide toepassing in de behandeling van depressie, Parkinsonisme, epilepsie, chronische pijn, enzovoort.

De zoektocht naar andere, misschien zelfs betere, neurostimulatie-technieken gaat echter nog steeds voort en andere mogelijkheden worden herhaaldelijk naar voor geschoven. Een alternatieve neurostimulatie-techniek met veel potentieel is “repetitieve transcraniële magnetische stimulatie” (rTMS). In deze techniek wordt er een spoel op het hoofd geplaatst, waar vervolgens fluctuerende stroom door wordt gevoerd. Dit resulteert in een magnetisch veld rond de spoel dat de hersenen kan binnendringen en elektrische velden hierin kan opwekken. Hoewel dit om een minder focale techniek gaat, is het een enorm voordeel dat er geen operatie nodig is om vooruitgang te boeken. Verder laat deze techniek ook toe om hele netwerken te beïnvloeden. Omwille van de goede resultaten die geboekt werden bij het toedienen van rTMS op de prefrontale cortex van medicatie-resistente depressieve patiënten, alsook het minimum aan bijwerkingen dat hierbij optraden, werd in 2008 deze therapie goedgekeurd door het Federal Drugs Agency (FDA). Ook voor andere aandoeningen van neurologische aard zou deze techniek een potentieel voordeel kunnen bieden, al dan niet in combinatie met reeds bestaande medicatie. Om deze reden is het preklinisch dieronderzoek dat deze techniek bestudeert en toepast in de recente jaren enorm toegenomen.

Dankzij recente ontwikkelingen in beeldvormingstechnieken zoals μPET/CT is het nu mogelijk om in diermodellen een anatomisch beeld te geven van de hersenen terwijl met extreme gevoeligheid en accuraatheid ook veranderingen in de hersenactiviteit opgepikt kunnen worden. Dit is een middel van onschatbare waarde voor nieuwe neurostimulatie-technieken te ontdekken en de bestaande te verbeteren. Om deze toekomstige neurostimulatie-experimenten op preklinisch niveau accuraat te kunnen beoordelen is er echter nood aan een goede referentie. Deze studie biedt door middel van moleculaire beeldvorming en de toediening van drugs een inzicht in modulatie van de prefrontale cortex, en functioneert daarom als een goede referentie (fig 1).

Voor de uitvoering van deze studie kregen ratten onder verdoving een canule in hun prefrontale cortex ingeplant. Een canule is een klein hol buisje dat het mogelijk maakt om drugs direct toe te dienen. Elke rat kreeg beide injecties met een minimum tijdsspanne van 48 uur tussen elke toediening. Een derde injectie bestond uit saline, een zoutoplossing die als controle dient. De drugs die gebruikt werden in deze studie waren muscimol en bicuculline. Muscimol inhibeert de hersencellen, bicuculline stimuleert ze.

Na elke behandeling werden de ratten gescand in een μPET/CT scanner. Dit is een scanner die geoptimaliseerd is om proefdieren te scannen. Voordat de dieren in de scanner worden geplaatst, krijgen ze een injectie van radioactieve tracer vloeistof: fluorodeoxyglucose (18FFDG). Vermits glucose de hoofdenergiebron is van de hersenen, kan dit analoog voor glucose goed dienen om het energieverbruik van de hersenen in beeld te brengen. Verder is deze molecule zo gemodificeerd dat het in de hersencellen blijft zitten zolang het radioactief is. Het radioactieve isotoop in de hersenen zendt tijdens zijn verval positronen uit. Dit zijn positief geladen deeltjes met een zeer hoge energie. Na een kleine afstand (typisch minder dan 1 mm) te hebben afgelegd, botst het positron met een negatief geladen deeltje van het hersenweefsel. In deze botsing worden beide deeltjes omgezet in fotonen, de zogenaamde gammastraling. Deze reactie wordt de annihilatie-reactie genoemd. De camera’s van de scanner kunnen deze radioactieve straling opvangen. Hersenregio’s die meer glucose gebruiken, bevatten dus ook meer isotopen en zullen bijgevolg sterker stralen. Dit laat ons toe om een beeld van de hersenactiviteit te maken (fig 2).

Doordat iedere rat deze condities voorgelegd kreeg, konden de effecten van de drugs vergeleken worden met de controlescans van de ratten. Aan de hand hiervan konden de effecten van de modulatie van de prefrontale cortex op de rest van de hersenen geëvalueerd worden.

Het eerste wat opviel aan deze resultaten was de inhibitie van de prefrontale cortex. Deze leidde tot daling in activiteit in de regio’s rond de prefrontale cortex. Ook het striatum en de thalamus toonden een daling in het glucose metabolisme (fig 3). Deze hebben een belangrijke rol in het ontvangen en uitsturen van zowel de sensorische als de motorische signalen. Stimulatie van de prefrontale cortex daarentegen, leed tot een toename in activiteit van de hele hersenen (fig 3).  Dit fenomeen kan verklaard worden doordat de prefrontale cortex betrokken is bij een groot aantal functies van onze hersenen zoals het geheugen, emotie, planning, persoonlijkheid, beloning en mogelijks zelfs dromen. Tevens verheldert dit ook waarom abnormaliteiten in deze regio dikwijls betrokken zijn bij ziektes zoals depressie en verslaving. Regio’s die vooral opvielen door een toegenomen glucose metabolisme waren vooral degene die sensorische informatie verwerken en degene die betrokken zijn bij geheugenprocessen.

Deze bevindingen zullen een belangrijke rol spelen in het verbeteren van zowel rTMS als DHS behandelingen door het bieden van een referentie.