Oxidized cholesterol taking the lead in hepatic inflammation

Geoxideerd cholesterol: de heilige graal in het obesitasverhaal?

Obesitas is één van de grootste gezondheidsproblemen van de 21ste eeuw. De media, wetenschap en bovenal de gezondheidszorg hebben al uitgebreid onze aandacht gevestigd op het risico van hart- en vaataandoeningen, maar obesitas heeft ook schadelijke gevolgen op andere organen zoals de lever. Biomedicus Tom Houben deed in zijn masterproef een poging om meer inzicht te krijgen in de invloeden van obesitas op de lever en kwam met een verrassende bevinding: ‘een simpel vaccin tegen longontsteking kan in de toekomst gebruikt worden in de strijd tegen vette leverziekte en andere mogelijke gevolgen van obesitas.’

Leverontsteking: een ontwakende vulkaan?
De aandoening niet-alcoholische leververvetting ontwikkelt zich voornamelijk bij mensen met overgewicht en obesitas. Van deze patiënten wordt geschat dat 37 % ooit te maken zal krijgen met een ontsteking van de lever (niet-alcoholische steatohepatitis – NASH), hetgeen neerkomt op meer dan 540 miljoen patiënten wereldwijd. Uiteindelijk zal zo een ontsteking leiden tot onomkeerbare schade van de lever.

Tom Houben licht toe: “Omdat deze leverschade onomkeerbaar is, kunnen artsen, behalve een levertransplantatie, bijna niets meer doen voor deze patiënten. Daarom heeft het behandelen van een leverziekte in een vroeger stadium meer kans op slagen. Omwille van die reden kan een nieuwe behandeling voor NASH van onschatbare waarde zijn, maar spijtig genoeg is er nog veel onduidelijkheid omtrent het ontstaan en het verloop van deze ziekte.”

De plaag van de 21e eeuw: cholesterol
De huisarts die ons wijst op een té hoge cholesterol, reclames die cholesterolverlagende producten aanprijzen, het weekblad dat ons tien verschillende manieren aanbiedt om cholesterol te verlagen. Ie-de-reen kent dus het begrip cholesterol. En terecht! Cholesterol is schadelijk en kan zelfs zéér gevaarlijk worden voor onze gezondheid, zo blijkt.

Tom Houben: “Cholesterol kan verdeeld worden in verschillende categorieën aan de hand van de schadelijkheid voor het menselijk lichaam. Enerzijds is er het goede cholesterol, ook wel HDL genoemd, en anderzijds vinden we het slechte LDL cholesterol. Uit vorig onderzoek is gebleken dat het slechte LDL cholesterol in ons lichaam omgevormd kan worden tot het nog schadelijkere geoxideerd cholesterol, wat sterk gelinkt wordt aan aandoeningen waarin de ontstekingsreactie een centrale rol vervult. Het is echter niet duidelijk in welke mate en op welke manieren het geoxideerd cholesterol bijdraagt aan het ontstaan en het verloop van NASH. Daarom wilde ik in mijn masterproef onderzoeken wat de rol is van geoxideerd cholesterol in deze leveraandoening.”

De gevolgen van niet recycleren
Tijdens dit onderzoek werd NASH opgewekt in proefdieren met behulp van een cholesterolrijk dieet. In deze dieren werd duidelijk dat er een probleem ontstaat in het afvalverwerkingssysteem van bepaalde immuuncellen, genaamd macrofagen.

Tom Houben: “De macrofaag is één van de witte bloedcellen in ons lichaam met als belangrijkste functie schadelijke stoffen in ons lichaam te herkennen en vervolgens te vernietigen. Om deze stoffen te vernietigen, is de macrofaag uitgerust met lysosomen. Dit zijn kleine structuren in de macrofaag waar afbraak van stoffen plaatsvindt tot afbraakproducten die hergebruikt of uitgescheiden kunnen worden. Uit dit onderzoek blijkt dat macrofagen die aanwezig zijn in de lever, geoxideerd cholesterol kunnen opnemen, maar niet kunnen afbreken in hun lysosomen. Door dit onvermogen van de lysosomen om geoxideerd cholesterol af te breken, stapelt het geoxideerd cholesterol zich op in de lysosomen van de macrofagen, waardoor een ontstekingsreactie opgewekt wordt die schadelijk is voor de lever.”

Oude behandeling krijgt nieuwe dimensie
Omdat al geweten was dat geoxideerd cholesterol een rol speelde in ontstekingsziekten, ongeacht het exacte werkingsmechanisme, werd in dit onderzoek ook een behandeling getest die kon verduidelijken of het verminderen van geoxideerd cholesterol een effect had op het ziekteverloop van NASH. Hiervoor werden de proefdieren gevaccineerd met een variant van het vaccin tegen longontsteking. Sinds enkele decennia wordt deze vaccinatie gebruikt in de kliniek om een longontsteking te voorkomen, maar onderzoek heeft aangetoond dat dit ook kan leiden tot lagere hoeveelheden van geoxideerd cholesterol in het bloed.

Tom Houben verduidelijkt: “Het zal wat vreemd klinken, maar door muizen te vaccineren met een variant van het longontstekingsvaccin, ontstaan er in het bloed antilichamen (eiwitten die binden aan lichaamsvreemde stoffen, zodat deze onschadelijk worden), die gericht zijn tegen het geoxideerd cholesterol. Dit wil dus zeggen dat door het verhogen van deze antilichamen, het geoxideerd cholesterol als het ware wordt weggevangen en geneutraliseerd vooraleer de macrofaag het kan opnemen.”

Het resultaat van de vaccinatie kan zonder twijfel veelbelovend genoemd worden. Na vaccinatie vertoonden de proefdieren duidelijk minder opstapeling van geoxideerd cholesterol in de lysosomen van de macrofagen en een lagere graad van leverontsteking. Daarom kan in de toekomst overwogen worden om het gebruik van het longontstekingsvaccin, dat al een bekend product is in de geneeskunde, uit te breiden naar andere ziekten waarin geoxideerd cholesterol een spilfiguur vormt.

We zijn er bijna, maar nog niet helemaal
Uiteraard zal de criticus onder ons al door hebben dat noch het blootleggen van het ontstekingsmechanisme noch de zoektocht naar een geschikte behandeling ten einde is. Tom Houben: “Omdat we nu weten dat de opstapeling van geoxideerd cholesterol in de lysosomen van macrofagen ontsteking veroorzaakt, kan toekomstig onderzoek uitwijzen hoe dit fenomeen een ontstekingsreactie veroorzaakt. Wat het gebruik van het vaccin in de kliniek betreft, staan we al verder. Aangezien het al goedgekeurd is en gebruikt wordt als bescherming tegen een longontsteking, is er op dit moment een klinisch onderzoek gaande waarin onderzocht wordt welk effect dit vaccin heeft in patiënten met ontstekingsaandoeningen. Laat mij hier wel nog aan toevoegen dat een aangepaste, gezonde levensstijl dé standaardbehandeling moet blijven voor obesitaspatiënten. Wij leveren enkel een behandeling die hen helpt om deze levensstijl na te streven.”

Concluderend kunnen we stellen dat deze masterproef een bewijs vormt inzake het werkingsmechanisme en de bijdrage van geoxideerd cholesterol in ontstekingsaandoeningen. Verder zullen de resultaten die werden beschreven in deze masterproef gebruikt worden als basis voor toekomstig onderzoek en voor het ontwikkelen van nieuwe, innovatieve behandelingen voor NASH en gerelateerde aandoeningen. Als onderdeel van zijn doctoraatsstudie, zal Tom Houben een vervolg breien aan dit onderzoek. Een verhaal dat wordt vervolgd…