Het smelten van het ijzeren hart

Chronische transfusietherapie is vaak van levensbelang bij aandoeningen als β-thalassemie major, myelodysplastisch syndroom, sikkelcelanemie en enkele zeldzame aandoeningen. Toch is deze therapie vaak de oorzaak van een ijzerstapeling in het hart, die gepaard gaat met een belangrijke mortaliteit.

Herhaalde bloedtransfusies leiden tot een verhoogde ijzerstapeling in het bloed omdat het lichaam weinig regulatiemechanismen bezit om de excretie van ijzer te vergroten. De beneficiële effecten (d.i. verlaagde ijzerabsorptie) van deze regulatie wegen niet op tegen de effecten van de transfusies. Door de ijzerstapeling in het bloed stapelt het NTBI zich op tot toxische hoeveelheden en tast het vaak eerst de lever aan. De mortaliteit door het binnendringen in de myocytcellen van het hart is echter veel groter. De opname van het toxische NTBI wordt bepaald door het niveau en de duur van de NTBI blootstelling. Deze opstapeling heeft structurele gevolgen in het hart die leiden tot restrictieve en gedilateerde cardiomyopathie, fibrose en ritmestoornissen.

We beschikken vandaag over een waaier aan onderzoeken die ijzer in het lichaam meten. De meest belangrijke onderzoeken die inzicht kunnen geven in cardiaal-geassocieerde mortaliteit zijn serum ferritinebepaling en T2* MRI in de lever en het hart. Deze scriptie toont het belang aan van de T2* CMRI techniek in de opsporing van ijzerstapeling in het hart.

De hartfunctieonderzoeken zoals de specifieke echocardiografieën en het ECG-onderzoek vertellen ons enkel iets over de gevolgen van de ijzerstapeling in het hart. Zij zijn geen goede maat voor de kwantificatie van de ijzerstapeling en kunnen in geen geval gebruikt worden voor screening of het instellen van een chelatietherapie omdat men dan achter de feiten aanloopt. T2* MRI blijft het onderzoek bij uitstek in het meten van de cardiale ijzerstapeling en is de beste indicator bij screening en afstemmen van een chelatietherapie.

De T2* CMRI meet vooral chronische opslag van ijzer – het gecomplexeerde ijzer in de lysosomen – en veel minder het functioneel actief ijzer – het NTBI. Hierin ligt, samen met genetische polymorfismen, een belangrijke oorzaak van de patiënt-intervariabiliteit. Het nut van deze techniek in detectie van cardiale ijzerstapeling is toch bewezen in verschillende studies met deze voornaamste conclusie: alle patiënten met T2* <20 ms ontwikkelen hartfalen secundair aan ijzerstapeling. Het wijdverspreide gebruik van deze techniek heeft geleid tot een betere detectie van cardiale ijzerstapeling met een belangrijke vermindering van mortaliteit tot gevolg.

De drie belangrijkste ziektes waarbij ijzerstapeling in organen voorkomt zijn β-thalassemie major (TM), myelodysplastisch syndroom (MDS) en sikkelcelanemie (SCA). TM is de best bestudeerde ziekte wat betreft secundaire hemochromatose en de guidelines van de kliniek zijn tot nu toe vooral op deze ziekte gebaseerd. De laatste jaren worden er meer studies gedaan over cardiale ijzerstapeling bij MDS en SCA en het ziet er naar uit dat we de komende jaren een steeds ziekte-specifieker beleid gaan kunnen toepassen voor de screening en therapie bij deze laatste twee ziektes. Bij het vergelijken van studies is het belangrijk rekening te houden met determinanten als duur van de transfusie, transfusie-intensiteit, het aantal getransfuseerde units, chelatietherapie en de eventuele aanwezigheid van genetische polymorfismen.

Bij TM zijn bloedtransfusies noodzakelijk om de anemie te onderdrukken. We zien dat bij TM er significante cardiale ijzerstapeling optreedt na een transfusionele load van 90 PRBC’s indien geen chelatietherapie werd ondergaan en vanaf een load van 175 PRBC’s indien er wel chelatietherapie was ingesteld.           De T2* MRI heeft sinds haar invoering gezorgd voor een grote mortaliteitsreductie ten gevolge van cardiale ijzerstapeling. Het routinematig gebruik van T2* MRI heeft ertoe geleid dat vandaag niet cardiale ijzerstapeling maar infectie de belangrijkste doodsoorzaak is bij TM.

MDS-patiënten met een mildere vorm van de ziekte komen ook vaak in aanmerking voor bloedtransfusies. Tot op heden werd enkel aangetoond dat het serum ferritine een goede prognostische determinant is bij chronisch getransfuseerde MDS-patiënten. In tegenstelling tot TM is er bij MDS nog geen bewijs voor een eenduidig verband tussen bloedtransfusies en cardiale ijzerstapeling, gemeten met T2* MRI. Sommige studies vinden geen verband, anderen wel. In dit laatste geval geven de meeste studies aan dat het verband minder sterk is dan bij TM. Toch willen we benadrukken dat de meest recente studies de aanwezigheid van een significante correlatie bevestigen. We zijn daarom geneigd om de door Wood et al. veronderstelde transfusionele loads van 75 PRBC’s (bij niet-gecheleerde patiënten) en 175 PRBC’s (bij gecheleerde patiënten) aan te nemen als grenswaarden voor verhoogd risico op cardiale ijzerstapeling. Meer en grotere studies zijn nodig om hier meer duidelijkheid in te scheppen. Ondanks deze tegenstrijdigheden wat betreft cardiale ijzerstapeling is wel aangetoond dat de cardiale morbiditeit en mortaliteit bij chronisch getransfuseerde MDS-patiënten significant hoger is dan deze bij niet-getransfuseerde MDS-patiënten. Al deze bevindingen maken dat we ook bij deze patiënten aanbevelen om te screenen met T2* MRI. Er werd ook aangetoond dat een goede chelatietherapie de mortaliteit sterk doet dalen. De verklaringen hiervoor zijn de voordelige effecten op zowel cardiale ijzerstapeling als een verminderd risico op progressie naar AML en verhoogde slagingskans bij stamceltransplantatie.
De meeste patiënten met sikkelcel anemie ontwikkelen geen cardiale ijzerstapeling. Toch is dit bij deze aandoening zeker niet uitgesloten. Daarom geven studies aan voorzichtig te zijn en deze patiënten regelmatig te screenen met T2* CMRI. De serum ferritine waarden zijn hier immers een minder goede indicator. In de praktijk bestaat er toch een grote discrepantie tussen de opvolging  van TM patiënten en patiënten met sikkelcel anemie, afhankelijk van transfusietherapie. Door de onduidelijkheden omtrent deze laatste aandoening wat betreft de werkelijke gevolgen van transfusietherapie, genieten deze patiënten niet dezelfde monitoring als de TM patiënten. Nochtans is myocardiale ijzerstapeling opgemerkt in vele postmortem sikkelcel anemie patiënten. Daarom opteert Fung et al. voor een routinematige controle van deze patiënten, die soms uit de boot lijken te vallen.  
Tegenwoordig biedt de CMRI T2* een belangrijke diagnostische waarde bij het instellen van een chelatietherapie: het meet kleinere veranderingen in cardiale ijzerstapeling en geeft dus de mogelijkheid de dosis van de chelatietherapie hieraan aan te passen op een meer nauwkeurige wijze. Het streefdoel van de chelatietherapie is een T2* groter dan 20 ms en een serum ferritine van kleiner dan 1000 ng/ml.