Niercortexhypoplasie: te vermijden via genetische tests?

De ontwikkeling van het urogenitaal stelsel is een delicaat en ingewikkeld proces in de embryogenese waarbij vele genen elk een fundamentele rol spelen. Wanneer het fout gaat in deze geneninteractie kunnen er verschillende nierpathologieën ontstaan, waaronder niercortexhypoplasie. Dit wordt gedefinieerd als nieren die globaal kleiner zijn aangelegd door een onderontwikkelde, dunnere schorslaag van de nier (hypoplasie van de niercortex). Maar wat is nu precies de aanleiding voor het ontstaan van niercortexhypoplasie? Kan deze aandoening vermeden worden via het gebruik van een genetische test? Deze vragen zetten verschillende wetenschappers aan tot diverse en uitgebreide studies om de etiologie en het ontwikkelingsmechanisme van niercortexhypoplasie aan het licht te brengen.

Niercortexhypoplasie is een erfelijke, congenitale aandoening die vaak gezien wordt bij de kleine huisdieren. Het wordt gekarakteriseerd door een onvolledige ontwikkeling – een hypoplasie – van de niercortex. Op histologisch beeld vertonen deze nieren een gereduceerd aantal nefronen, die wel morfologisch normaal zijn aangelegd en functioneel zijn. Klinisch zullen deze nefronen een hyperfiltratie vertonen om met een ontoereikend aantal nefronen de nierfunctie te voorzien. Hierdoor zullen deze nefronen vroegtijdig degenereren, zal de filtratiecapaciteit van de nier in het gedrang komen en zal er uiteindelijk nierfalen ontstaan. De oorzaak van deze aandoening, die voornamelijk bij kleine huisdieren voorkomt, ligt bij één of meerdere mutaties in genen die een rol spelen in de nierontwikkeling. De overerving van een defect gen ligt dus aan de basis van niercortexhypoplasie.

Specifieke genmutaties

Een van de belangrijkste mutaties die niercortexhyplasie veroorzaken door een heterozygote Pax2- mutatie (paired-box family 2), al dan niet in combinatie met een mutatie in het RET-gen (RET-proto-oncogen). Hierdoor wordt de ligand-receptorinteractie GDNF / RET belemmerd en is de inductie van het ureteraal divertikel vanuit het kanaal van Wolff verstoord. Een homozygote GDNF-mutatie (glial cell line – derived neurothrophic factor) leidt eveneens tot dit resultaat. Wanneer hierbij ook het Sprouty1- gen afwezig is door een homozygote mutatie, gaat de nefrogenese wel correct door. De reden hiervoor is dat door de homozygote Sprouty1-mutatie, de inhibitie van de uitgroei van het ureteraal divertikel wegvalt.

Ook in genen binnen de Wingless MMTV integration site family werd er vastgesteld dat heterozygote Wnt4-mutaties en homozygote Wnt11-mutaties de nefrogenese kunnen verstoren vanwege hun impact op het vertakkingsproces van het primitief nierbekken. Eveneens voor heterozygote Wnt11-mutaties in combinatie met een mutatie in het RET-gen resulteert in niercortexhypoplasie. Wanneer een mutatie optreedt in het Sine-oculis2-gen (Six2), wordt de proliferatie van het metanefrogeen blasteem geremd, terwijl Sine-oculis1-mutaties (Six1) de expressie van GDNF in het kanaal van Wolff onderdrukken. Beide resulteren in een hypoplasie van de niercortex. Mutaties in bone morphogenetic protein 4 leiden tot verschillende soorten nieraandoeningen, waaronder ook corticale hypoplasie. Heterozygote BMP4- mutatie verstoort hierbij de proliferatie of induceert een verhoogde apoptose van het metanefrogeen blasteem waardoor de nierontwikkeling belemmerd wordt.

Naast nog vele andere genmutaties kunnen ook omgevingsfactoren in utero een inhiberende invloed hebben op de nefrogenese tijdens de embryonale ontwikkeling. Voorbeelden hiervan zijn een eiwitdeficiëntie of een vitamine-A-deficiëntie in het maternale dieet of bepaalde medicatie zoals thalidomide en dexamethasone. Hiermee wordt aangetoond dat niet alleen een genoom zonder mutaties, maar ook optimale levensomstandigheden voor de moeder noodzakelijk zijn om een goed functionele nierontwikkeling te krijgen. Deze omgevingsfactoren zijn echter niet altijd even gemakkelijk te bepalen of te meten, wat verder onderzoek naar extra-chromosale oorzaken van niercortexhypoplasie bemoeilijkt.

Conclusie

Het jarenlange testen met knock-out experimenten resulteerde in de ontdekking dat vele genen die een rol spelen in de nierontwikkeling in mutante vorm aanleiding geven tot niercortexhypoplasie. Toch kwamen er veel tegenstrijdige resultaten naar boven. Een reden voor deze tegenstrijdigheden is misschien dat er nog geen standaard onderzoeksmethode is vastgelegd of ontwikkeld is om de variaties en contradicties in mutatie-experimenten te vermijden. Bovendien komen sommige genen maar kortstondig tot expressie tijdens de nieraanleg, waardoor ze op sommige momenten niet terug te vinden zijn met technieken zoals immunohistochemie. Er is dus een nauwkeurige kennis vereist van welke genen op welk moment van de nefrogenese tot expressie komen. Daarenboven is niet elke mutatie schadelijk voor de nierontwikkeling. Bij dosisgebonden expressie van een bepaald gen zijn twee correcte allelen nodig om voor voldoende genexpressie te zorgen. Bij genen waar enkel de aanwezigheid van genexpressie voldoende is, ondervinden de cellen geen nadeel aan heterozygote expressie in vergelijking met normale expressie zonder mutaties. Een andere invalshoek is dat niet elk gen een rol speelt die groot genoeg is om met een mutatie de nefrogenese te verstoren. Mutaties in minor genes hebben over het algemeen een kleinere impact dan mutaties in major genes.

Belang van niercortexhypoplasie

Het wetenschappelijk onderzoek naar renale cortexhypoplasie kan heel belangrijk zijn in het oogpunt van fokprogramma’s van honden en katten. Als genmutaties met een link naar niercortexhypoplasie opgespoord kunnen worden in bepaalde familielijnen, kan men hiermee rekening houden bij bepaalde fokprogramma’s. In het bijzonder voor homozygote mutaties kan het diagnosticeren van heterozygote dragers praktisch gebruikt worden om corticale hypoplasie van de nier bij de nakomelingen te vermijden. Hierdoor kan de zware klinische impact van nierfalen misschien wel voor een stuk vermeden worden. De moeilijkheid in het opsporen van dragers voor één van deze genmutaties ligt in de vele geneninteracties en complexiteit van alle genen. Bij een individu met een heterozygote RET-mutatie bijvoorbeeld, zullen de nieren zich normaal ontwikkelen in aanwezigheid van een gezond Pax2-gen. Indien Pax2 ook een heterozygote mutatie bevat, zal er toch niercortexhypoplasie ontstaan. Hieruit blijkt dat één genetische test dus niet voldoende is om een individu al dan niet als drager te bestempelen. De moeilijkheid hierin ligt bij de voorwaardelijke uiting van niercortexhypoplasie. Hierdoor zou de test rekening moeten kunnen houden met de verschillende genen en hun interactie op elkaar. Hierbij kan er tot besluit gekomen worden dat er nog veel onderzoek nodig is vooraleer efficiënte preventie van niercortexhypoplasie kan toegepast worden in fokprogramma’s.