De ziekenhuisbacterie ‘gehackt’

De ziekenhuisbacterie ‘gehackt’

De ‘ziekenhuisbacterie’ is zeer gekend in de westerse wereld. Op 27 april 2016, bijvoorbeeld, werd in de Verenigde Staten bij een vrouwelijke patiënt voor de eerste keer een volledig onbehandelbare infectie door de ziekenhuisbacterie vastgesteld. In september 2016 maakten wetenschappers bekend dat tegen 2050 jaarlijks evenveel mensen zullen sterven aan deze bacterie als aan kanker. Maar wat is de ziekenhuisbacterie nu juist? Waarom is ze zo schadelijk en zo moeilijk te bestrijden met de huidige antibiotica? In de masterthesis van Tom Dendooven wordt een nieuwe, alternatieve strategie bestudeerd: hoe kunnen we de ziekenhuisbacterie in de letterlijke betekenis van het woord ‘hacken’?

Antibiotica: een historische ontdekking

In 1928 ontdekte de Britse arts en microbioloog Alexander Fleming per ongeluk het eerste antibioticum, penicilline. Een antibioticum is per definitie een natuurlijke of synthetische stof die bacteriën doodt of hun groei sterk vertraagt, wat verklaart waarom ze veelvuldig voorgeschreven worden bij bacteriële infecties. Deze ontdekking riep de start in van ‘the antibiotic era’, waarbij vele antibiotica ontwikkeld werden tegen schadelijke bacterïen. Rond 1960 waren onderzoekers ervan overtuigd dat het tot dan toe ontwikkelde arsenaal aan antibiotica zou volstaan voor het bestrijden alle bacteriën. Het onderzoek naar nieuwe antibiotica werd dus stop gezet en de periode tussen 1960 en 2000 werd gedoopt tot ‘the innovation gap’. Artsen begonnen massaal antibiotica voor te schrijven, niet enkel wanneer een infectie vastgesteld werd, maar ook preventief. Daarnaast werden antibiotica ook veelvuldig in de veesector gebruikt om nefaste infecties te vermijden maar ook om de dieren sneller te laten groeien.

Antibiotica achterhaald

Met eén cruciale factor werd echter onvoldoende rekening gehouden: evolutie. Net zoals elk levend wezen op aarde zijn bacteriën, en dus ook de schadelijke, onderhevig aan evolutie. Bacteriën passen zich aan hun omgeving aan en evolueren onder specifieke vormen van stress. De aanwezigheid van antibiotica in de omgeving zorgt voor een specifieke stress waardoor de bacteriën, in al hun diversiteit, selecteren voor inventieve resistentiemechanismen, die zich verspreiden in de bacteriële populatie. Op die manier kunnen deze bacteriën antibiotica die tegen hen gebruikt worden ontwijken of onschadelijk maken. Jammer genoeg zijn het juist die bacteriën die het meest in contact komen met antibiotica die de meeste en sterkste resistentiemechanismen ontwikkelen. Door de grote hoeveelheid verzwakte personen en veelvuldig gebruik van antibiotica vormen ziekenhuizen, ondanks de quarantainezones en hygiënische maatregelen, een “evolutionair oorlogsgebied” waarin deze resistente bacteriën de kop opsteken.

Eén van de gevaarlijkste ziekenhuisbacteriën is Pseudomonas aeruginosa. Infecties door deze bacterie zijn niet alleen dodelijk, ze zijn ook vaak moeilijk te behandelen door zijn verworven resistentie tegen tal van antibiotica. Het gebeurt steeds vaker dat dokters patiënten met een dergelijke infectie simpelweg niet naar behoren kunnen behandelen, met fatale gevolgen. Vooral patiënten met zware brandwonden of met een verzwakt immuunsysteem, zoals mensen met aids of de taaislijmziekte (Mucovisidose), zijn gevoelig aan P. aeruginosa infecties. Maar ook mensen met een intact immuunsysteem kunnen P .aeruginosa infecties oplopen. ‘The innovation gap’ en het ongelimiteerd voorschrijven van antibiotica tijdens de laatste 50 jaar hebben mede bijgedragen tot het ontstaan van “superbacteria” die gewoonweg niet klein te krijgen zijn met wat we vandaag de dag in ons arsenaal hebben.

Virussen ‘to the rescue’!

Wil dit nu zeggen dat het te laat is, dat we nooit in staat zullen zijn om deze bacteriën te verslaan? Neen, gelukkig niet! Tijdens de tweede oorlog gebruikten Russische artsen een controversieel ‘wondermiddel’ om brand- en schotwonden te desinfecteren (zodat de wonden dus niet ontsteken). Het wondermiddel was niets minder dan een klein virus (zie Fig. 1), een bacteriofaag (= ‘bacterie-eter’), dat in staat is bacteriële cellen (een bacterie is immers één enkele kleine cel) af te doden. Nu dat antibiotica niet meer in staat zijn om superbacteriën, zoals P. aeruginosa, te bestrijden, is er meer en meer interesse in deze virussen/bacteriofagen. Ik hoor u al denken: ‘Maar virussen zijn toch schadelijk voor de mens?’. Dat is inderdaad vaak zo, denk maar aan aids en gele koorts, of zelfs de griep en een simpele verkoudheid. Het grootste voordeel van deze bacteriofagen is echter dat ze menselijke cellen niet herkennen, en dus geen schade kunnen toebrengen aan de mens. Waar ze wel heel goed in zijn is het binnendringen, overnemen en vernietigen van bacteriën, met andere woorden het ‘hacken’ van bacteriën. Bacteriofagen leven al miljoenen jaren op deze planeet en net zo lang vindt er een intensieve wapenwedloop plaats tussen bacteriofagen en bacteriën. Telkens een bacterie een aanvalsstrategie van de bacteriofaag wist te omzeilen, paste het virus zijn aanvalsstrategie aan om de bacterie alsnog te kunnen doden. Deze bacteriofagen omzeilen dus de bacteriële evolutie naar resistentie door zelf te evolueren. Aangezien deze wisselwerking tussen virussen en bacteriën al miljoenen jaren aan de gang is, zijn bacteriofagen eigenlijk geëvolueerd tot uiterst efficiënte ‘killer machines’. Daarom is er vanuit wetenschappelijk oogpunt een enorme interesse in de strategieën die bacteriofagen ontwikkeld hebben om bacteriën te ‘hacken’. Kort samengevat: ‘de vijand van onze vijand is onze vriend’.

Fig. 1: Algemene opbouw en uitzicht van de P. aeruginosa-specifieke bacteriofaag phiKZ (getekend door Mikolaj Wlodarczyk).

Zo werd in deze dissertatie zowel structureel (hoe zien de bacteriofaag wapens er uit?, zie Fig. 2A) als functioneel (hoe werken ze?, zie Fig. 2B) onderzoek gedaan naar een volledig nieuwe en unieke bacteriofaag strategie om bacteriën aan te vallen. Deze studie leerde dat het zogenaamde RNA degradosoom, een vitale moleculaire machine in de bacteriële cel wordt ‘gehackt’ door een bacteriofaag gecodeerd eiwit. De natuurlijke afbraak van RNA, een vorm van de genetische code, wordt hierdoor geblokkeerd, waardoor de bacterie sterft (zie Fig. 2B). Dit is te vergelijken met een zwaar computervirus dat het besturingssysteem van een computer aanvalt en stillegt. Naast de farmaceutische doeleinden kan dit onderzoek ook leiden tot specifieke biotechnologische toepassingen. De verworven inzichten leidden reeds tot bijdragen in de gerenommeerde wetenschappelijke tijdschriften ‘eLife’ en ‘RNA biology’ [1-2]. Deze studie toont nogmaals aan dat we in onze soms naïve strijd tegen superbacteriën heel wat kunnen leren van de ervaren bacteriële virussen, die overigens al miljoenen jaren oorlog voeren met bacteriën.

Fig. 2: ‘Hacking in actie’: het bacteriofaag eiwit vormt een klauwvormige, symmetrische structuur (A) en blokkeert zijn doelwit (het RNA degradosoom) in de bacteriële cel (B). [2]

[1] Van den Bossche, A., Hardwick, S., Ceyssens, P-J., Hendrix, H., Bandyra, K., Dendooven, T., Voet, M., Aertsen, A., Noben, J-P, Luisi, B., Lavigne, R Structural elucidation of a novel mechanism for the bacteriophage-based inhibition of the RNA degradosome (2016). eLIFE, 5 e16413.

[2] Dendooven, T., Van den Bossche, A., Hendrix, H., Ceyssens, P-J., Bandyra, K., Voet, M., Aertsen, A., Noben, J-P, Hardwick, S., Luisi, B., Lavigne, R. Viral interference of the bacterial RNA metabolism machinery (ingediend ter publicatie). RNA Biology.

Het onderzoek verricht in dit eindwerk steunt op een samenwerking tussen het Laboratorium voor Gentechnologie (KULeuven) en het Laboratorium voor Structurele Biologie (University of Cambridge).