Surveillance voor hepatocellulair carcinoom: waar staan we vandaag en kunnen we beter? een systematische review
Leverkanker: een stille killer, screening de oplossing?
Feit: elk jaar krijgen 782 000 mensen ter wereld leverkanker.
Feit: leverkanker is de zesde meest voorkomende kanker ter wereld.
Feit: leverkanker is dodelijk. Ongeveer 746 000 keer per jaar.
Feit: leverkanker is ‘screenbaar’ en screening kan deze mensen redden.
We kennen Stef als de gezellige buurman die af en toe wel een frisse pint lust. Iedereen weet dat het meestal niet bij 1 pintje blijft, maar daar trekt hij zich niet veel van aan. Wanneer de huisarts hem aanmaande zijn alcoholgebruik terug te schroeven omwille van afwijkende leverwaarden op bloedname, had hij hier geen oren naar. Ook ging hij niet naar de hepatoloog (leverspecialist) om dit verder te laten onderzoeken.
Lee woont in Brussel in een buurt waar veel familie en vrienden uit zijn thuisland China wonen en baadt Chinees restaurant uit. Hun huisarts behandelt hen allemaal en weet heel goed dat de hepatitis B waar ze drager van zijn, de lever kan schaden. Hij verwijst hem tijdig door voor screening bij de hepatoloog.
Beiden ontwikkelen ze leverkanker. Lee in een zeer vroegtijdig stadium en staat op de lijst voor levertransplantatie. Bij Stef zijn er naast plekken op de lever ook longletsels te zien. Een palliatieve behandeling wordt gestart.
Leverkanker in een notendop
Waarin verschillen Stef en Lee? Hebben zij dan niet dezelfde ziekte en dezelfde kansen?
In België werden in 2014, 644 nieuwe gevallen van leverkanker geregistreerd waarvan 487 mannen en 158 vrouwen. Er stierven dat jaar 889 mensen aan leverkanker. De belangrijkste risicofactoren hiervoor zijn cirrose en virale hepatitis.
Cirrose is het verlittekenen van de lever als antwoord op (continue) schade aan de levercellen. Deze gaan kapot en worden vervangen door bindweefsel, waardoor de lever krimpt, verhardt en haar belangrijke functies niet meer goed kan uitoefenen. De belangrijkste schadeverwekkers zijn virussen (hepatitis B en C), alcohol en obesitas.
Stef ontwikkelde cirrose door zijn alcoholgebruik, Lee was chronisch drager van hepatitis B.
Internationale richtlijnen adviseren halfjaarlijkse screening van hoog-risico populaties via een echografie van de buik eventueel samen met een specifieke bloedname voor een kankermerker.
Leverkanker is een zeer interessante kanker om op te sporen via screening omdat de overleving enkele jaren bedraagt in een vroegtijdig stadium, maar in een laattijdig stadium de gemiddelde overleving zelfs minder dan één jaar is. Vandaag gaan de meeste mensen pas naar de dokter in een reeds gevorderd stadium, waardoor de overleving dus veel minder is en slechts 20% in aanmerking komt voor een behandeling met kans op genezing.
Dit artikel gaat over hoe goed screening vandaag gebeurt en of het beter kan.
Waar staan we vandaag?
Onderzoek naar hoeveel patiënten die screening verdienden en dit ook werkelijk kregen, bracht zeer uiteenlopende resultaten aan het licht. In een Noorse studie waar gekeken werd naar hoeveel procent van de patiënten met leverkanker in de jaren ervoor screening gekregen had, was dat 4%. In een Amerikaanse studie waar vragenlijsten werden uitgestuurd naar dokters met de vraag of zij screenden antwoordde 100% van de maag-darmspecialisten ‘ja’. Een andere, grote Amerikaanse studie heeft getracht alle Amerikaanse percentages samen te brengen en kwam aan een gemiddelde van 18% screening, wat veel te laag is. Belgische cijfers zijn onbestaande, maar redenen om aan te nemen dat wij het beter doen, ook.
Factoren die bepalend bleken voor goede en voldoende screening kan je onderverdelen in 4 groepen: arts-gerelateerd, patiënt-gerelateerd, aard van leverziekte-gerelateerd en systeem-gerelateerd (tabel 1).
Onderstaande figuur geeft het relatief belang aan van elke arts-gerelateerde factor. Hieruit blijkt dat voldoende kennis en een behandeling bij de gepaste specialist onontbeerlijk zijn voor goede screening (figuur 1).
Wat staat ons in de weg?
Huisartsen rapporteerden het ondermaats opvolgen van adviezen door de patiënt, financiële kost, moeilijkheden met goede arts-patiënt communicatie, andere prioriteiten,… als mogelijke barrières.
Aangetoonde oorzaken van falen waren ongekende leverziekte of cirrose, falen van de screeningsaanvraag en falen van uitvoering ondanks een aanvraag.
Bij het beoordelen van casussen door huisartsen werden fouten gemaakt in wie, hoe en hoe frequent gescreend moet worden.
Daarnaast waren 20% van de echografieën van slechte kwaliteit. Dit kwam vooral voor bij mensen met zeer ernstig leverlijden, een hoog BMI en een niet-alcoholische vetlever. Dit is alarmerend aangezien deze laatste twee groepen een patiëntengroep vertegenwoordigt die jaar na jaar groeit. Ook enkele specifieke subtypes van leverkanker werden minder gemakkelijk opgemerkt door middel van echografie. Dus hoewel de gekozen methode juist is, kan deze nog steeds onvoldoende zijn in het opsporen van kanker.
Kan dit beter?
Ja, dat kan inderdaad. In de literatuur werden enkele initiatieven beschreven met steeds een positief resultaat. Voorbeelden zijn een reminder via de computer bij de huisarts, betere educatie van zowel arts als patiënt, coördinatie van het programma door een gespecialiseerde verpleegkundige, een oproepingssysteem voor patiënt en verpleegkundige, een trainingsprogramma voor huisartsen om patiënten met cirrose te herkennen, te verwijzen en te starten met surveillance, enz.
Door bestaande systemen beter te gebruiken, kan op eenvoudige en goedkope wijze screening verbeteren. Aan het elektronisch medisch dossier zouden bijvoorbeeld automatische reminders (bij door het systeem geïdentificeerde risicopatiënten) gekoppeld kunnen worden.
Zorgprocessen worden echter niet enkel door artsen beïnvloed, maar ook door factoren op niveau van beleidsvoering, organisatie en zorgkader. Dit maakt het onmogelijk effectieve screening aan te bieden zonder overkoepelend nationaal programma.
Conclusie
U denkt misschien: “Allemaal mooi in theorie, maar is dit ook haalbaar in de praktijk?”.
We werpen een blik op Japan.
Japan voerde in de jaren 80 als eerste een nationaal screeningsprogramma in.
Regelmatige screening met echografie en kankermerkers bij hoog-risico populaties is deel van de dagdagelijkse praktijk, ook in kleinere ziekenhuizen en privépraktijken. In elk prefectuur is iemand aangesteld om de educatie en het bewustzijn te bevorderen van zowel de algemene bevolking als gezondheidswerkers die niet gespecialiseerd zijn in leverkanker. Verder vallen screeningskosten onder de nationale gezondheidsverzekering en de sociale gezondheidszorg.
Hun studies wezen uit dat meer dan 60% van de initieel gedetecteerde leverkankers vroeg stadium waren, ongeveer 80% van de leverkankers werd gedetecteerd via screening en 71% in aanmerking kwam voor curatieve behandeling.
Waar wachten we nog op?
1. International Agency for Research on Cancer. Fact Sheets by Population. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11. 2012. p.1–6.
2. Bosch FX, Ribes J, Díaz M, Cléries R. Primary liver cancer: Worldwide incidence and trends. Gastroenterology. 2004;12:5–16.
3. Marquardt JU, Nguyen-Tat M, Galle PR, Wörns MA. Surveillance of Hepatocellular Carcinoma and Diagnostic Algorithms in Patients with Liver Cirrhosis. Visc Med. 2016;32:110–5.
4. Simpson HN, McGuire BM. Screening and Detection of Hepatocellular Carcinoma. Clin Liver Dis. 2015;19(2):295–307.
5. El-Serag HB, Davila JA. Surveillance for Hepatocellular Carcinoma: in Whom and How? Therap Adv Gastroenterol. 2011;4(1):5–10.
6. Bosetti C, Turati F, La Vecchia C. Hepatocellular carcinoma epidemiology. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2014;28(5):753–70.
7. Singal AG, Pillai A, Tiro J. Early Detection, Curative Treatment, and Survival Rates for Hepatocellular Carcinoma Surveillance in Patients with Cirrhosis: A Meta-analysis. PLoS Med. 2014;11(4).
8. Singal AG, Conjeevaram HS, Volk ML, Fu S, Fontana RJ, Askari F, et al. Effectiveness of hepatocellular carcinoma surveillance in patients with cirrhosis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21(5):793–9.
9. Edenvik P, Davidsdottir L, Oksanen A, Isaksson B, Hultcrantz R, Stål P. Application of Hepatocellular Carcinoma Surveillance in a European Setting. What Can We Learn from Clinical Practice? Liver Int. 2015;35(7):1862–71.
10. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C, Gøtzsche PC, Ioannidis JPA, et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: Explanation and elaboration. PLoS Med. 2009;6(7).
11. Singal AG, Yopp A, S. Skinner C, Packer M, Lee WM, Tiro JA. Utilization of Hepatocellular Carcinoma Surveillance Among American Patients: A Systematic Review. J Gen Intern Med. 2012;27(7):861–7.
12. Hirata A, Hirata T, Takahashi Y, Nakayama T. Surveillance rates for hepatocellular carcinoma among patients with cirrhosis, chronic hepatitis B, and chronic hepatitis C based on Japanese claims database. Hepatol Res. 2017;47(4):283–92.
13. Eskesen AN, Bjøro K, Aandahl EM, Line PD, Melum E. Low use of surveillance and early diagnosis of hepatocellular carcinoma in Norway-A population-based cohort study. Cancer Epidemiol. 2014;38(6):741–7.
14. Patwardhan V, Paul S, Corey KE, Thiim M, Chung RT. Hepatocellular Carcinoma Screening Rates Vary by Etiology of Cirrhosis and Involvement of Gastrointestinal Sub-specialists. Dig Dis. 2011;56:3316–22.
15. Farrell C, Halpen A, Cross TJS, Richardson PD, Johnson P, Joekes EC. Ultrasound Surveillance for Hepatocellular Carcinoma: Service Evaluation of a Radiology-Led Recall System in a Tertiary-Referral Centre for Liver Diseases in the UK. Clin Radiol. 2017;72(4):338.e11-338.e17.
16. Leykum LK, Serag HBEL, Cornell J, Papadopoulos KP. Screening for Hepatocellular Carcinoma Among Veterans With Hepatitis C on Disease Stage , Treatment Received , and Survival. Clin Transl Oncol. 2007;5:508–12.
17. Davila JA, Weston A, Smalley W, El-serag HB. Utilization of Screening for Hepatocellular Carcinoma in the United States. J Clin Gastroenterol. 2007;41(8):777–82.
18. Davila JA, Morgan RO, Richardson PA, Du XL, McGlynn KA, El-Serag HB. Utilization of Surveillance for Hepatocellular Carcinoma Among Patients with Cirrhosis in the United States. Hepatology. 2010;52(1):132–41.
19. Davila JA, Henderson L, Kramer JR, Kanwal F, Richardson PA. Utilization of Surveillance for Hepatocellular Carcinoma Among Hepatitis C Virus – Infected Veterans in the United States. Ann Intern Med. 2011;154:85–93.
20. Sanyal A, Poklepovic A, Moyneur E, Barghout V. Population-based risk factors and resource utilization for HCC: US perspective. Curr Med Res Opin. 2010;26(9):2183–91.
21. Jou JH, Chen P, Jazwinski A, Bouneva I, Smith AD, Muir AJ. Rates of Surveillance and Management of Hepatocellular Carcinoma in Patients Evaluated at a Liver Transplant Center. Dig Dis Sci. 2010;55(12):3591–6.
22. Palmer LB, Kappelman MD, Sandler RS, Hayashi PH. Surveillance for Hepatocellular Carcinoma in a Medicaid Cirrhotic Population. J Clin Gastroenterol. 2013;47(8):713–8.
23. Wong CR, Garcia RT, Trinh HN, Lam KD, Ha NB, Nguyen HA, et al. Adherence to Screening for Hepatocellular Carcinoma Among Patients with Cirrhosis or Chronic Hepatitis B in a Community Setting. Dig Dis Sci. 2009;54:2712–21.
24. Singal AG, Yopp A, Gupta S, Skinner CS, Halm EA, Okolo E, Nehra M, William M, Lee M, Marrero JA, Tiro JA. Failure Rates in the Hepatocellular Carcinoma Surveillance Process. Cancer Prev Res. 2012;5(9):1124–30.
25. Sarkar M, Stewart S, Yu A, Chen MS, Nguyen TT, Khalili M. Hepatocellular Carcinoma Screening Practices and Impact on Survival Among Hepatitis B-Infected Asian Americans. J Viral Hepat. 2012;19(8):594–600.
26. Singal AG, Volk ML, Rakoski MO, Fu S, Su GL, Mccurdy H, et al. Patient Involvement in Healthcare is Associated With Higher Rates of Surveillance for Hepatocellular Carcinoma. J Clin Gastroenterol. 2011;45(8):727–32.
27. Nguyen TT, Gildengorin G, Truong A, Mcphee SJ. Factors Influencing Physicians ’ Screening Behavior for Liver Cancer Among High-risk Patients. Soc Gen Intern Med. 2007;22:523–6.
28. Chalasani N, Said A, Ness R, Hoen H, Lumeng LM. Screening for Hepatocellular Carcinoma in Patients With Cirrhosis in the United States : Results of a National Survey. Am J Gastroenterol. 1999;94(8):2224–9.
29. Joshi K, Mendler M, Gish R, Loomba R, Kuo A, Patton H, et al. Hepatocellular Carcinoma Surveillance: A National Survey of Current Practices in the USA. Dig Dis Sci. 2014;59(12):3073–7.
30. Dalton-Fitzgerald E, Tiro J, Kandunoori P, Halm EA, Yopp A, Singal AG. Practice Patterns and Attitudes of Primary Care Providers and Barriers to Surveillance of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13(4):791–8.
31. Saab S, Nguyen S, Ibrahim A, Vierling JM, Tong MJ. Management of Patients With Cirrhosis in Southern California. J Clin Gastroenterol. 2006;40(2):156–61.
32. McGowan CE, Edwards TP, Hayashi. Suboptimal Knowledge of and Surveillance for Hepatocellular Carcinoma by Primary Care Providers. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;8(5):583–92.
33. Khalili M, Guy J, Yu A, Diamond-smith ALN. Hepatitis B and Hepatocellular Carcinoma Screening Among Asian Americans : Survey of Safety Net Healthcare Providers. Dig Dis Sci. 2011;56:1516–23.
34. Jou JH, Chen P, Jazwinski A, Bouneva I, Smith AD, Muir AJ. Rates of Surveillance and Management of Hepatocellular Carcinoma in Patients Evaluated at a Liver Transplant Center. Dig Dis Sci. 2010;55(12):3591–6.
35. Dalton-Fitzgerald E, Tiro J, Kandunoori P, Halm EA, Yopp AC, Singal AG. Practice Patterns and Attitudes of Primary Care Providers and Barriers to Surveillance of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13(4):791–8.
36. Singal AG, Nehra M, Adams-Huet B, Yopp AC, Tiro JA, Marrero JA, et al. Detection of Hepatocellular Carcinoma at Advanced Stages Among Patients in the HALT-C Trial: Where Did Surveillance Fail? Am J Gastroenterol. 2013;108(3):425–32.
37. Rongey C, Shen H, Hamilton N, Backus LI, Asch SM, Knight S. Impact of Rural Residence and Health System Structure on Quality of Liver Care. PLoS One. 2013;8(12):1–7.
38. Simmons O, Fetzer DT, Yokoo T, Marrero JA, Yopp A, Kono Y, et al. Predictors of Adequate Ultrasound Quality for Hepatocellular Carcinoma Surveillance in Patients with Cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther. 2016;45:169–77.
39. Sinn HD, Yi J, Choi MS, Choi D, Gwak F-Y, Paik Y-H, et al. Incidence and Risk Factors for Surveillance Failure in Patients with Regular Hepatocellular Carcinoma Surveillance. Hepatol Int. 2013;7:1010–8.
40. Choi J-I, Jung SE, Kim PN, Cha SH, Jun JK, Lee H-Y, et al. Quality Assurance in Ultrasound Screening for Hepatocellular Carcinoma Using a Standardized Phantom and Standard Clinical Images. J Ultrasound Med. 2014;33(6):985–95.
41. Tapper EB. Building Effective Quality Improvement Programs for Liver Disease: A Systematic Review of Quality Improvement Initiatives. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14(9):1256–65.
42. Aberra FB, Essenmacher M, Fisher N, Volk ML. Quality Improvement Measures Lead to Higher Surveillance Rates for Hepatocellular Carcinoma in Patients with Cirrhosis. Dig Dis Sci. 2013;58(4):1157–60.
43. Kennedy NA, Rodgers A, Altus R, Mccormick R, Wundke R, Wigg AJ. Optimisation of Hepatocellular Carcinoma Surveillance in Patients with Viral Hepatitis: A Quality Improvement Study. Intern Med J. 2013;43(7):772–7.
44. Beste LA, Ioannou GN, Yang Y, Chang MF, Ross D, Dominitz JA. Improved Surveillance for Hepatocellular Carcinoma With a Primary Care-Oriented Clinical Reminder. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13(1):172–9.
45. Del Poggio P, Olmi S, Ciccarese F, Mazzoleni M, Jazzetti M, Jamoletti C, et al. A Training Program for Primary Care Physicians Improves the Effectiveness of Ultrasound Surveillance of Hepatocellular Carcinoma. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2015;27(9):1103–8.
46. Choi J-I, Jung SE, Jeong WK, Kim HC, Lall C, Kim Y, et al. Effectiveness of On-Site Education for Quality Assurance of Screening Ultrasonography for Hepatocellular Carcinoma. Med Ultrason. 2016;18(3):275–80.
47. Kansagara D, Papak J, Pasha AS, O’Neil M, Freeman M, Relevo R, et al. Screening for hepatocellular carcinoma in chronic liver disease: A systematic review. Ann Intern Med. 2014;161(4):261–9.
48. Chen JG, Parkin DM, Chen QG, Lu JH, Shen QJ, Zhang BC, et al. Screening for Liver Cancer: Results of a Randomised Controlled Trial in Qidong, China. J Med Screen. 2003;10(4):204–9.
49. Yang JD, Kim WR. Surveillance for Hepatocellular Carcinoma in Patients With Cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(1):16–21.
50. Poustchi H, Farrell GC, Strasser SI, Lee AU, Mccaughan GW, George J. Feasibility of Conducting a Randomized Control Trial for Liver Cancer Screening: Is a Randomized Controlled Trial for Liver Cancer Screening Feasible or Still Needed? Hepatology. 2011;54(6):1998–2004.
51. Singal AG, Yopp AC, Gupta S, Skinner CS, Halm EA, Okolo E et al. Failure rates in the hepatocellular carcinoma surveillance process. Cancer Prev Res. 2012;5(9):1124–30.
52. Singal AG, Tiro JA, Gupta S. Improving Hepatocellular Carcinoma Screening: Applying Lessons From Colorectal Cancer Screening. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(5):472–7.
53. EASL Clinical Practice Guidelines : Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012;57(1):167–85.
54. Association E. EASL clinical practice guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2011;55(2):245–64.
55. Zapka JG, Taplin SH, Solberg LI, Manos MM. A Framework for Improving the Quality of Cancer Care: the Case of Breast and Cervical Cancer Screening. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12(1):4–13.
56. Choi MH, Jung SE, Choi J-I, Jeong WK, Kim HC, Kim Y, et al. Quality Management of Ultrasound Surveillance for Hepatocellular Carcinoma Under the Korean National Cancer Screening Program. J Ultrasound Med. 2017;0(00:00):0278–4297.
57. Mcmahon B, Block J, Block T, Cohen C, Evans AA. Hepatitis-Associated Liver Cancer : Gaps and Opportunities to Improve Care. J Natl Cancer Inst. 2016;108(4):1–6.
58. RIVM. Criteria voor verantwoorde screening; 2012. Webadres: hwww.rivm.nl/Onderwerpen/Onderwerpen/B/Bevolkingsonderzoeken_en_screenin…
59. Llovet JM, Bustamante J, Castells A, Vilana R, Ayuso MDC, Sala M, et al. Natural History of Untreated Nonsurgical Hepatocellular Carcinoma: Rationale for the Design and Evaluation of Therapeutic Trials. Hepatology. 1999;29(1):62–7.
60. Ebara M, Ohto M, Shinagawa T. Natural History of Minute Hepatocellular Carcinoma Smaller Than Three Centimeters Complicating Cirrhosis A Study in 22 Patients. Gastroenterology. 1986;90:289–98.
61. Barbara L, Benzi G, Gaiani S, Fusconi F, Zironi G, Siringo S et al. Natural History of Small Untreated Hepatocellular Carcinoma in Cirrhosis : A Multivariate Analysis of Prognostic Factors of Tumor Growth Rate and Patient Survival. Hepatology. 1992;16(1):132–7.
62. Bruix J, Reig M, Sherman M. Evidence-Based Diagnosis, Staging, and Treatment of Patients with Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology. 2016;150(4):836–53.
63. Singal AG, El-Serag HB. Hepatocellular Carcinoma From Epidemiology to Prevention: Translating Knowledge into Practice. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13(12):2140–51.
64. Kudo M. Surveillance, Diagnosis ,Treatment, and Outcome of Liver Cancer in Japan. Liver cancer. 2015;4:39–50.
65. Kudo M. Japan’s Successful Model of Nationwide Hepatocellular Carcinoma Surveillance Highlighting the Urgent Need for Global Surveillance. Liver cancer. 2012;1:141–3.
66. Pons F, Varela M, Llovet JM. Staging systems in hepatocellular carcinoma. Hpb. 2005;7(1):35–41.
67. Johnson P, Berhane S, Satomura S, Tada T, Kumada T, Teng M, et al. An International Collaborative Study Assessing the Role of Aetiology and Stage in Survival in HCC – Implications for Screening. J Hepatol. 2014;60(1):S45–6.
68. Dufour JF, Greten TF, Raymond E, Roskams T, De T, Ducreux M, et al. Clinical Practice Guidelines EASL – EORTC Clinical Practice Guidelines : Management of hepatocellular carcinoma European Organisation for Research and Treatment of Cancer. J Hepatol. 2012;56(4):908–43.
69. Verslype C, Rosmorduc O, Rougier P. Hepatocellular carcinoma: ESMO-ESDO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23(SUPPL. 7).
70. Roberts LR, Zhu A, Murad MH, Marrero J. AASLD Guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma 2016.
71. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: An update. Hepatology. 2011;53(3):1020–2.
72. US Department of Veteran Affairs: Child-Turcotte-Pugh (CTP) classification of the severity of cirrhosis. 2015;15. Webadres:www.hepatitis.va.gov/pdf/Child-Pugh-score.pdf
73. Gamal S. KZ. Ishak versus METAVIR: Terminology, Convertibility and Correlation with Laboratory Changes in Chronic Hepatitis C, Liver Biopsy, Dr Hirokazu Takahashi InTech. Hdfstk 10. 2011. p404.
74. World Health Organisation. WHO | Screening for various cancers. 2017. Webadres:www.who.int/cancer/detection/variouscancer/en/
75. World Health Organization. WHO | Public health surveillance. 2017. Webadres: www.who.int/topics/public_health_surveillance/en/
76. Holme Ø, Løberg M. Methodological considerations for surveillance in GI practice. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016;30(6):867–78.
77. Sherman M. Surveillance for hepatocellular carcinoma. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2014;28:783–93.
78. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A, Bozzetti F, et al. Liver Transplantation for the Treatment of Small Hepatocellular Carcinomas in Patients with Cirrhosis. N Engl J Med. 1996;334(11):693–9.
79. Patel SS, Arrington AK, McKenzie S, Mailey B, Ding M, Lee W, et al. Milan Criteria and UCSF Criteria: A Preliminary Comparative Study of Liver Transplantation Outcomes in the United States. Int J Hepatol . 2012;2012:1–7.