De Novo genmutaties bij subfertiliteit.

Brenda Vanlaer
in deze masterproef wordt onderzocht welke genmutaties het vaakst voorkomen bij koppels met subfertiliteit en bij mannen met azoöspermie of oligoasthenoteratozoöspermie. Dit gebeurde aan de hand van een literatuur studie en aan de hand van een retrograde studie van 877 dossiers van koppels die consulteerde in het Leuvens universitair Fertiliteitscentum..

Verminderde vruchtbaarheid, nog steeds taboe in de 21ste eeuw.

Verminderde vruchtbaarheid of subfertiliteit is een probleem dat vaak voorkomt. Vijftien procent van de koppels die regelmatig seksueel contact hebben, geraken niet zwanger binnen het jaar. Toch wordt er weinig over gesproken. Subfertiliteit kan veel verschillende oorzaken hebben. Zo kunnen afwijkingen in het DNA, ook genetische mutaties genoemd, aan de basis van een verminderde vruchtbaarheid liggen. Deze mutaties kunnen er bij de man voor zorgen dat er geen aanmaak is van zaadcellen (azoöspermie) of dat het sperma van slechte kwaliteit is of dat de zaadleiders afwezig zijn (Congenitale afwezigheid van de Ductus deferens). Bij de vrouw kunnen ze er voor zorgen dat er geen of onvoldoende eicellen geproduceerd worden. Verder bestaan er ook nog mutaties die er voor zorgen dat het DNA van het embryo niet stabiel is, waardoor de zwangerschap spontaan afbreekt.

 

Opzet van de studie

Dit onderzoek werd uitgevoerd om uit te zoeken welke genetische mutaties het meest frequent voorkomen bij koppels die omwille van verminderde vruchtbaarheid consulteerden in het Leuvens Universitair Fertiliteitscentrum.
Daarnaast onderzocht men ook hoeveel mannen lijden aan azoöspermie of sperma van slechte kwaliteit hadden, waarbij er dan te weinig zaadcellen worden geproduceerd, de zaadcellen slecht bewegen en abnormaal van vorm zijn (oligoasthenoteratozoöspermie).  

 

Hoe ging men te werk?

Eerst en vooral werd er in de wetenschappelijke literatuur gezocht naar welke de meest voorkomende genetische mutaties zijn.
Nadien werden de dossiers van 877 koppels die tussen 2007 en 2017 consulteerden in het Leuvens Universitair Fertiliteitscentrum, bestudeerd. Bij alle 877 koppels waren er één of meerdere genetische mutaties aanwezig. Van de 877 koppels kwamen er 566 koppels voor een verminderde vruchtbaarheid. Bij de overige koppels was de mutatie al gekend en zij kwamen voor informatie of een behandeling zonder dat er echt sprake was van verminderde vruchtbaarheid. De dossiers van 26 koppels werden geëxcludeerd omdat ze onvolledig waren. Uiteindelijk werden er 540 dossiers bestudeerd.

 

Resultaten van de studie

Dragerschap voor een mutatie van het CFTR gen (cystic fibrosis Transmembrane conductance Regulator-gen) is de meest voorkomende mutatie bij de mannen met een verminderde vruchtbaarheid, maar ook bij de mannen met azoöspermie of oligoasthenoteratozoöspermie. 
Dit is ook het gen dat verantwoordelijk is voor het ontstaan van de taaislijmziekte of mucoviscidose. Patiënten met mucoviscidose zijn dan ook vaak onvruchtbaar. Een mutatie in dit gen kan er voor zorgen dat de zaadleiders afwezig zijn, maar kan dus ook oligoasthenoteratozoöspermie tot gevolg hebben.
Bij vrouwen is dragerschap minder vaak een probleem.

Vervolgens zagen we dat er bij 36 mannen de diagnose van het syndroom van Klinefelter kon gesteld worden. Hierbij zien we dat het DNA van een man bestaat uit twee X chromosomen en één Y chromosomen (47XXY), terwijl dit normaal bestaat uit één X chromosoom en één Y chromosoom (46XY). De samenstelling van het DNA wordt ook wel het Karyotype genoemd. Bij de vrouw bestaat het karyotype uit 46 XX. Het syndroom van Klinefelter geeft aanleiding tot azoöspermie of oligoasthenoteratozoöspermie.

Ook bij vrouwen kan er een probleem ontstaan in het karyotype waarbij er dan maar één X chromosoom is in plaats van twee. Het karyotype is dan 45X. Dit kwam slechts in een minderheid voor (7 vrouwen). Bij deze vrouwen zijn er minder eicellen aanwezig waardoor er een verminderde vruchtbaarheid is.

Vervolgens zien we dat er ook een probleem kan ontstaan doordat de genen niet op de juiste plaats in het DNA staan. Dit zijn translocaties van het DNA. Dit probleem komt voor bij zowel mannen als bij vrouwen en leidt vaak tot het spontaan afbreken van de zwangerschap.

Verder zag men dat er ook problemen kunnen ontstaan binnen het Y chromosoom van de man. Dit chromosoom is ook verantwoordelijk voor de productie van zaadcellen. Mutaties binnen dit chromosoom kunnen dus ook aanleiding geven tot azoöspermie of oligoasthenoteratozoöspermie en dus ook tot een verminderde vruchtbaarheid. Meestal gaat het om een deletie van een regio van het Y chromosoom, wat wil zeggen dat er een stukje van het chromosoom is weg gevallen.

Bij de vrouwen werd er als laatste nog getest op de aanwezigheid van fragiele X syndroom. Dit Syndroom wordt veroorzaakt doordat er een stukje van het X chromosoom te vaak herhaald wordt, waardoor het X chromosoom bij de vrouw niet meer goed gevormd is. Dit geeft aanleiding tot het vroegtijdig falen van de eierstokken, prematuur ovarieel falen, en geeft dus ook aanleiding tot een verminderde vruchtbaarheid.

 

Maar kloppen deze cijfers wel met wat men vindt in de literatuur?

Wanneer men de resultaten van deze studie vergelijkt met de gegevens die beschikbaar zijn in de wetenschappelijke literatuur, ziet men dat genmutaties vaker voorkomen bij de patiënten die in deze studie onderzocht worden. Dit is te verklaren door een selectiebias. De koppels in deze studie werden namelijk geselecteerd op de aanwezigheid van genetische mutaties en op de aanwezigheid van een vruchtbaarheidsprobleem.

 

Toch niet altijd een droom die in het water valt!

Toch is het belangrijk om te weten dat, wanneer er een vruchtbaarheidsprobleem is, er heel vaak kan over gegaan worden tot een behandeling. Vaak kunnen de behandelingen toch nog aanleiding geven tot een zwangerschap.

Welke behandeling het beste uitgevoerd wordt bij een bepaalde problematiek valt buiten het bestek van dit onderzoek. Binnen dit onderzoek werd wel nagegaan tot welke behandelingen koppels waarbij de man azoöspermie of oligospermie had, zijn overgegaan.

Bibliografie

1.  Stegen C, van Rumste M, J. Mol B, et al. The value of chromosomal analysis in oligozoospermic 
men. - PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2012. Available from: 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22959453
2.  Abu-Halima M, Hammadeh M, Backes C, et al. Panel of five microRNAs as
potential biomarkers for the diagnosis and assessment of male infertility. - PubMed - NCBI 
[Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2014. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25108464
3.  Esteves S. Clinical management of infertile men with nonobstructive azoospermia. [Internet]. Asian 
journal of andrology. 2015. Available from: 
https://www.researchgate.net/publication/309917745_Management_of_Infert…
nobstructive_Azoospermia_due_to_Spermatogenic_Failure
4.  Li Z, Huang Y, Li H, Hu J, et al Excess of Rare Variants in Genes that are Key Epigenetic Regulators of 
Spermatogenesis in the Patients with Non-Obstructive Azoospermia - Pubmed - NCBI [Internet]. 
Ncbi.nlm.nih.gov. 2015. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25739334
5.  Yuen RK R, Merkoulovitch A, Macdonald J, et al. Development of a high-resolution Y-chromosome 
microarray for improved male infertility diagnosis. - PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 
2014. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24462061
6.  Vicdan A, Vicdan K, Günalp S. Genetic aspects of human male infertility: the frequency of chromosomal 
abnormalities and Y chromosome microdeletions in severe male factor inferti... - PubMed - NCBI 
[Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2004 [cited 24 April 2018]. Available from: 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15474244/
7.  Dávila G, Patrizio P. Reproductive outcomes in patients with male infertility because of 
Klinefelter's syndrome, Kartagener's syndrome, round-head sperm, dysplasia fibro... - PubMed 
- NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2013. Available from: 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23587797
8.  Hamada A, Esteves S, Argawal A, et al. A comprehensive review of genetics and genetic testing in 
azoospermia - Semantic Scholar [Internet]. Semanticscholar.org. 2013. Available from: 
https://www.semanticscholar.org/paper/A-comprehensive-review-of-genetic…
9.  Crawford D, Acuña J, Sherman S, et al. FMR1 and the fragile X syndrome: human genome 
epidemiology review. - PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 200. Available
from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11545690
10.  Foresta C, Ferlin A, Gianaroli L, et al. Guidelines for the appropriate use of genetic tests in infertile 
couples. - PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2002. Available
from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12082505
11.  Folsom L, Fuqua J. Reproductive Issues in Women with Turner Syndrome. - Pubmed - NCBI 
[Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2015. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26568488
12.  Alhalabi M, Kenj M, Monem F, et al. High prevalence of genetic abnormalities in Middle Eastern 
patients with idiopathic non-obstructive azoospermia [Internet]. springermedizin.de. 2013. Available 
from: https://www.springermedizin.de/high-prevalence-of-genetic-abnormalities…
13.  Krausz C, Chianese C. Genetic testing and counselling for male infertility.  - PubMed - NCBI 
[Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2014. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24739313
14.  Hotaling J, Carrell D. Clinical genetic testing for male factor infertility: current applications and future 
directions. - PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2014. Available
from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24711280
15.  Mau-Holzmann U. Somatic chromosomal abnormalities in infertile men and women - PubMed - NCBI 
[Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2005. Available from:  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16192711
16.  RS C, CB J. Thrombophilic gene polymorphisms are risk factors for unexplained infertility. - PubMed 
- NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2009. Available
from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18930220
17.  Kang S, Li J, Li B, et al. Genetic variation of the E-cadherin gene is associated with primary infertility in 
patients with ovarian endometriosis. - PubMed - NCBI [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2014. Available 
from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25150394
18
18.  Barratt C, Björndahl L, De Jonge C, et al. The diagnosis of male infertility: an analysis of the evidence to 
support the development of global WHO guidance-challenges and future research opportunities. -Semantic Scholar [Internet]. Semanticscholar.org. 2017. Available 
from:https://www.semanticscholar.org/paper/The-diagnosis-of-male-infertility…

Universiteit of Hogeschool
Master in de geneeskunde (oude opleiding - 7 jarig)
Publicatiejaar
2018
Promotor(en)
Dr S. Lie Fong; Prof. Dr I. Vergote
Kernwoorden