The role of GARP on regulatory T cells and endothelial cells in cancer and angiogenesis

Sophie Waegebaert
Het eiwit GARP bevindt zich op het oppervlak van regulatorische T-cellen en endotheelcellen. GARP bindt de groeifactor TGF-β. Onafhankelijk van GARP is het reeds geweten dat regulatorische T-cellen en endotheelcellen via TGF-β instaan voor de regulatie van het immuunsysteem en de vorming van bloedvaten. Daarom werd er een verband gezocht tussen de aanwezigheid van GARP op regulatorische T-cellen en endotheelcellen enerzijds en de ontwikkeling van kanker en bloedvatvorming anderzijds.

Beïnvloedt het eiwit GARP de ontwikkeling van kanker?

Dit jaar werd een recordaantal azalea's verkocht door duizenden vrijwilligers van Kom op tegen Kanker. Een duidelijk signaal dat heel veel mensen de strijd tegen kanker willen steunen. Ook in de wetenschappelijke wereld wordt volop geïnvesteerd in onderzoek naar kanker. Een niet te onderschatten uitdaging is de zoektocht naar eiwitten die van nature aanwezig zijn in het menselijk lichaam en die, in de verkeerde omstandigheden, tumorgroei kunnen stimuleren. Een voorbeeld van onderzoek naar zo'n eiwit is GARP, een eiwit dat 25 jaar geleden ontdekt werd.

Het eiwit GARP

Eiwitten zijn alomtegenwoordig in het lichaam en zorgen voor de werking van ontelbare noodzakelijke mechanismen in het lichaam. Zo komt het lichaamseigen eiwit GARP tussen in de werking van het immuunsysteem en dit door aanwezigheid op het celoppervlak van een speciaal type immuuncellen, de regulatorische T-cellen. Ook op de cellen die de bloedvaten vormen, endotheelcellen, werd GARP teruggevonden. GARP kan deze processen uitvoeren door te binden met het signaaleiwit TGF-β en TGF-β vrij te zetten wanneer nodig.

Schematische voorstelling van GARP. GARP (blauw) bevindt zich op het celmembraan (grijs) van regulatorische T-cellen en endotheelcellen en is in staat om het signaaleiwit TGF-β (groen/rood) te binden.

Het immuunsysteem en de ontwikkeling van kanker

Het immuunsysteem kunnen we vergelijken met het leger. De gezonde lichaamscellen dienen beschermd te worden tegen infecties en kanker. Dit is mogelijk doordat soldaten, ofwel de immuuncellen, het lichaam beschermen tegen vijandige indringers zoals bacteriën en virussen. Echter, sommige van deze soldaten zijn overactief en vallen ook gezonde lichaamscellen aan. Daarom zijn er extra kolonels, ofwel de regulatorische T-cellen, nodig die de soldaten controleren. De kolonels kunnen de overactieve soldaten verlammen aan de hand van TGF-β. Helaas zijn de kolonels ontrouw en kunnen ze onder het gezag komen te staan van kankercellen. Hierdoor zullen ze TGF-β niet langer gebruiken om het lichaam te beschermen tegen overactieve soldaten, maar om goedwerkende soldaatjes uit te schakelen die de tumor willen aanvallen. Hierdoor kan de tumor groeien. Kankercellen zullen zelfs zo ver gaan dat ze ook andere celtypes stimuleren om nog meer TGF-β vrij te zetten en zo het immuunsysteem verder te verlammen.

Naast het misbruiken van het immuunsysteem zetten kankercellen ook in op de endotheelcellen. Deze cellen zullen alle bloedvaten vormen die aanwezig zijn in het lichaam en dit aan de hand van TGF-β. Op die manier worden de organen voorzien van voedingsstoffen en zuurstof. Ook een tumor heeft dit nodig om te groeien. Zonder aanvoer van zuurstof of groeifactoren zal er slechts een grootte van twee kubieke millimeter bereikt worden.

GARP als tweesnijdend zwaard?

Regulatorische T-cellen en endotheelcellen dragen dus, door het immuunsysteem te verlammen via TGF-β, bij aan een omgeving waarin kankercellen gestimuleerd worden om te groeien. Het is ook interessant om te weten dat beide celtypes GARP op hun celoppervlak hebben dat TGF-β bindt. We vroegen ons dus af of er een verband is tussen enerzijds de aanwezigheid van GARP en de ontwikkeling van kanker anderzijds. Kan GARP zorgen voor de aanlevering van TGF-β en dus zo voor verlamming van het immuunsysteem?

Om dit te onderzoeken is het noodzakelijk om te werken met genetische gemodificeerde muizen die geen GARP meer hebben op het celoppervlak van de regulatorische T-cellen of endotheelcellen. Deze muizen worden vervolgens vergeleken met normale muizen om zo de effecten van GARP te begrijpen.

In een eerste deel van het project werd GARP op regulatorische T-cellen onderzocht. Dit was mogelijk door tumorgroei te stimuleren in de achterpootjes van normale muizen en muizen die geen GARP hebben op de regulatorische T-cellen. De tumoren werden vervolgens gedurende 27 weken opgevolgd om zo tumorgrootte te bepalen. Ook werden de tumoren geïsoleerd om het aantal immuuncellen en regulatorische T-cellen te bepalen.

Aangezien het niet mogelijk was om verschillen aan te tonen tussen de twee muistypes werd er besloten dat de tumoren op een gelijkaardige manier ontwikkelden. In een tumoromgeving verliezen de regulatorische T-cellen hun verlammende kracht op het immuunsysteem niet wanneer GARP afwezig is.

Evolutie van tumorvolume en celpopulaties aanwezig in de tumoren. Muizen die wel of geen GARP hebben op de regulatorische T-cellen vertonen geen verschil in tumorgrootte doorheen de periode van het experiment (aantal gezonde muizen = 8; aantal genetische gemodificeerde muizen = 3). Ook de celpopulaties aanwezig in de tumor zijn vergelijkbaar.GARP op het celoppervlak van regulatorische T-cellen. Kankercellen zetten verschillende eiwitten vrij die ervoor zorgen dat regulatorische T-cellen de gezonde immuuncellen zullen onderdrukken. Deze regulatorische T-cellen hebben van nature GARP op hun celoppervlak dat TGF-β bindt. Regulatorische T-cellen zonder GARP op het celoppervlak werden ook ontwikkeld. Uit onderzoek bleek dat beide types regulatorische T-cellen de immuuncellen kunnen onderdrukken, waardoor tumorgroei mogelijk blijft.

In een tweede deel van het project werd het effect van het verlies van GARP op endotheelcellen getest in kankervorming. De genetisch gemodificeerde muizen ontwikkelden kleinere tumoren in vergelijking met muizen die wel GARP hadden op endotheelcellen. Dit geeft een bijzonder positief signaal, maar het is nog onmogelijk om harde conclusies te trekken, aangezien slechts een kleine groep muizen werd getest. Verder onderzoek is dus noodzakelijk.

GARP in de toekomst

Of GARP een eiwit is met twee gezichten is nog niet af te leiden uit bovenstaande resultaten. GARP op regulatorische T-cellen blijkt geen positieve of negatieve invloed te hebben op tumorontwikkeling en de experimenten van GARP op de endotheelcellen staan nog in hun kinderschoenen. Herhalen van de experimenten zal er hopelijk toe leiden dat we GARP en zijn rol in kanker beter zullen begrijpen.

Bibliografie

Andrews, R. K., Gardiner, E. E., Shen, Y., Whisstock, J. C., & Berndt, M. C. (2003). Glycoprotein Ib-IX-V. Int J Biochem Cell Biol, 35(8), 1170-1174. 

Bekri, S., Adélaïde, J., Merscher, S., Grosgeorge, J., Caroli-Bosc, F., Perucca-Lostanlen, D., Kelley, P. M., Pébusque, M. J., Theillet, C., Birnbaum, D, & Gaudray, P. (1997). Detailed map of a region commonly amplified at 11q13-->q14 in human breast carcinoma. Cytogenet Cell Genet, 79, 125–131.

Betts, G., Twohig, J., Van den Broek, M., Sierro, S., Godkin, A., & Gallimore, A. (2007). The impact of regulatory T cells on carcinogen-induced sarcogenesis. Brit J Cancer, 96(12), 1849–1854.

Budhu, S., Wolchok, J., & Merghoub, T. (2014). The importance of animal models tumor immunity and immunotherapy. Curr Opin Genet Dev, 24(1), 46-51.

Burnet, S. M. (1957). Cancer - A biological approach. Brit Med J, 1, 841–847.

Carambia, A., Freund, B., Schwinge, D., Heine, M., Laschtowitz, A., Huber, S., Wraith, D. C., Korn, T., Schramm, C., Lohse, A. W., et al. (2014). TGF-β-dependent induction of CD4+CD25+Foxp3+ Tregs by liver sinusoidal endothelial cells. J Hepatol, 61(3), 594–599.

Carmeliet, P., & Jain, R. K. (2011). Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. Nature, 473(7347), 298–307.

Carrillo-Galvez, A. B., Cobo, M., Cuevas-Ocaña, S., Gutiérrez-Guerrero, A., Sánchez-Gilabert, A., Bongarzone, P., García-Pérez, A., Muñoz, P., Benabdellah, K., Toscano, M. G., et al. (2015). Mesenchymal stromal cells express GARP/LRRC32 on their surface: Effects on their biology and immunomodulatory capacity. Stem Cells, 33(1), 183–195.

Chen, T., Carter, D., Garrigue-Antar, L., & Reiss, M. (1998). Transforming growth factor beta type I receptor kinase mutant associated with metastatic breast cancer. Cancer Res, 58(21), 4805–4810.

Coltrini, D., Di Salle, E., Ronca, R., Belleri, M., Testini, C., & Presta, M. (2013). Matrigel plug assay: evaluation of the angiogenic response by reverse transcription-quantitative PCR. Angiogenesis, 16(2), 469-477.

Cuende, J., Lienart, S., Dedobbeleer, O., van der Woning, B., De Boeck, G., Stockis, J., Huygens, C., Colau, D., Somja, J., Delvenne, P., et al. (2015). Monoclonal antibodies against GARP/TGF- 1 complexes inhibit the immunosuppressive activity of human regulatory T cells in vivo. Sci Transl Med, 7(284), 284ra56.

Curiel, T. J., Coukos, G., Zou, L., Alvarez, X., Cheng, P., Mottram, P., Evdemon-Hogan, M., Conejo-Garcia, J. R., Zhang, L., Burrow, M., et al. (2004). Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival. Nat Med, 10(9), 942–949.

Datto, M. B., Li, Y., Panus, J. F., Howe, D. J., Xiong, Y., & Wang, X. F. (1995). Transforming growth factor beta induces the cyclin-dependent kinase inhibitor p21 through a p53-independent mechanism. PNAS, 92(12), 5545–5549. 

DeRycke, M., Charbonneau, B., Preston, C., Kalli, K. R., Knutson, K. L., Rider, D. N., and Goode, E. L. (2013). Towards understanding the genetics of regulatory T cells in ovarian cancer. Oncoimmunology, 2(6), e2435.

Dunn, G. P., Old, L. J., & Schreiber, R. D. (2004). The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol, 22, 329–360.

Edwards, J. P., Fujii, H., Zhou, A. X., Creemers, J., Unutmaz, D., & Shevach, E. M. (2013). Regulation of the expression of GARP/latent TGF-β1 complexes on mouse T cells and their role in regulatory T cell and Th17 differentiation. J Immunol, 190(11), 5506-5515.

Edwards, J. P., Thornton, A. M., & Shevach, E. M. (2014). Release of active TGF-β1 from the latent TGF-β1/GARP complex on regulatory T cells is mediated by integrin β8. J Immunol, 193(6), 2843-2849.

Eming, S. A., Brachvogel, B., Odorisio, T., & Koch, M. (2007). Regulation of angiogenesis: Wound healing as a model. Prog Histochem Cyto, 42(3), 115–170.

Facciabene, A., Peng, X., Hagemann, I. S., Balint, K., Barchetti, A., Wang, L.-P., Gimotty, P. A., Gilks, C. B., Lal, P, Zhang, L, & Coukos, G. (2011). Tumor hypoxia promotes tolerance and angiogenesis via CCL28 and Treg cells. Nature, 475(7355), 226–230. 

Fahlén, L., Read, S., Gorelik, L., Hurst, S. D., Coffman, R. L., Flavel, R. A., & Powrie, F. (2005). T cells that cannot respond to TGF-beta escape control by CD4+CD25+ regulatory T cells. J Exp Med, 201(5), 737-746.

Ferrari, G., Pintucci, G., Seghezzi, G., Hyman, K., Galloway, A. C., & Mignatti, P. (2006). VEGF, a prosurvival factor, acts in concert with TGF-β1 to induce endothelial cell apoptosis. PNAS, 103(46), 17260–17265.

Ferrari, G., Cook, B. D., Terushkin, V., Pintucci, G., & Mignatti, P. (2009). Transforming growth factor-beta 1 (TGF-β1) induces angiogenesis through vascular endothelial growth factor (VEGF)-mediated apoptosis. J Cell Physiol, 219(2), 449–458. 

Ferrari, G., Terushkin, V., Wolff, M. J., Zhang, X., Valacca, C., Poggio, P., Pintucci, G., & Mignatti, P. (2012). TGF-β1 Induces Endothelial Cell Apoptosis by Shifting VEGF Activation of p38MAPK from the Prosurvival p38β to Proapoptotic p38α. Mol Cancer Res, 10(5), 605–614.

Fleming, N. I., Jorissen, R. N., Mouradov, D., Christie, M., Sakthianandeswaren, A., Palmieri, M., Day, F., Li, S., Tsui, C., Lipton, L., et al. (2013). SMAD2, SMAD3 and SMAD4 mutations in colorectal cancer. Cancer Res, 73(2), 725–735.

Francisco, L. M., Salinas, V. H., Brown, K. E., Vanguri, V. K., Freeman, G. J., Kuchroo, V. K., & Sharpe, A. H. (2009). PD-L1 regulates the development, maintenance, and function of induced regulatory T cells. J Exp Med, 206(13), 3015–3029.

Francisco, L. M., Sage, P. T., & Sharpe, A. H. (2010). The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity. Immunol Rev, 236, 219-242.

Freeman, G. J., Long,  A. J., Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., Nishimura, H., Fitz, L. J., Malenkovich, N., Okazaki, T., Byrne, M. C., et al. (2000). Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med, 192(7), 1027–1034.

Friedline, R. H., Brown, D. S., Nguyen, H., Kornfeld, H., Lee, J., Zhang, Y., Appleby, M., Der, S. D., Kang, J., & Chambers, C. A. (2009). CD4+ regulatory T cells require CTLA-4 for the maintenance of systemic tolerance. J Exp Med, 206(2), 421–34.

Garín, M. I., Chu, N. C., Golshayan, D., Cernuda-Morollón, E., Wait, R., & Lechler, R. I. (2007). Galectin-1: A key effector of regulation mediated by CD4+CD25+ T cells. Blood, 109(5), 2058–2065.

Gauthy, E., Cuende, J., Stockis, J., Huygens, C., Lethé, B., Bommer, G., Coulie, P. G., & Lucas, S. (2013). GARP Is Regulated by miRNAs and Controls Latent TGF-β1 Production by Human Regulatory T Cells. PLoS ONE, 8(9), e76186.

Gerhardt, H., Golding, M., Fruttiger, M., Ruhrberg, C., Lundkvist, A., Abramsson, A., Jeltsch, M., Mitchell, C., Alitalo, K., Shima, D., & Betsholtz, C. (2003). VEGF guides angiogenic sprouting utilizing endothelial tip cell filopodia. J Cell Biol, 161(6), 1163–1177.

Girardi, M., Oppenheim, D. E., Steele, C. R., Lewis, J. M., Glusac, E., Filler, R., Hobby, P., Sutton, B., Tigelaar, R. E., & Hayday,  A. C. (2001). Regulation of cutaneous malignancy by gammadelta T cells. Science, 294(5542), 605–609.

Gondek, D. C., Lu, L.-F., Quezada, S. A., Sakaguchi, S., & Noelle, R. J. (2005). Cutting edge: Contact-mediated suppression by CD4+CD25+ regulatory cells involves a granzyme B-dependent, perforin-Independent mechanism. J Immunol, 174(4), 1783–1786.

Grady, W. M., Myeroff, L. L., Swinler, S. E., Rajput, A., Thiagalingam, S., Lutterbaugh, J. D., Neumann, A., Brattain, M. G., Chang, J., Kim, S. J., et al. (1999). Mutational inactivation of transforming growth factor beta receptor type II in microsatellite stable colon cancers. Cancer Res, 59(2), 320–324.

Grossman, W. J., Verbsky, J. W., Barchet, W., Colonna, M., Atkinson, J. P., & Ley, T. J. (2004). Human T regulatory cells can use the perforin pathway to cause autologous target cell death. Immunity, 21(4), 589–601.

Guillot, N., Kollins, D., Gilbert, V., Xavier, S., Chen, J., Gentle, M., Reddy, A., Bottinger, E., Jiang, R., Rastaldi, M. P., et al. (2012). BAMBI regulates angiogenesis and endothelial homeostasis through modulation of alternative TGFβ signaling. PLoS ONE, 7(6), e39406.

Hahn, S. A., Stahl, H. F., Becker, C., Correll, A., Schneider, F. J., Tuettenberg, A., & Jonuleit, H. (2013). Soluble GARP has potent antiinflammatory and immunomodulatory impact on human CD4+ T cells. Blood, 122(7), 1182-1191.

Hahn, S. A., Neuhoff, J., Landsberg, J., Schupp, J., Eberts, D., Leukel, P., Bros, M., Weilbaecher, M., Grabbe, S., Tueting, T., et al. (2016). Oncotarget, 7(28), 42996-43009.

Herbert, S. P., & Stainier, D. Y. (2011). Molecular control of endothelial cell behaviour during blood vessel morphogenesis. Nat Rev Mol Cell Biol, 12(9), 551–564.

Hindley, J. P., Ferreira, C., Jones, E., Lauder, S. N., Ladell, K., Wynn, K. K., Betts, G. J., Singh, Y., Price, D. A., Godkin, A. J, et al. (2011). Analysis of the T cell repertoires of tumor-infiltrating conventional and regulatory T cells reveals no evidence for conversion in carcinogen-induced tumors. Cancer Res, 71(3), 736-746.

Izumoto, S., Arita, N., Ohnishi, T., Hiraga, S., Taki, T., Tomita, N., Ohue, M. & Hayakawa, T. (1997). Microsatellite instability and mutated type II transforming growth factor-beta receptor gene in gliomas. Cancer Lett, 112(2), 251–256.

Josefowicz, S. Z., Lu, L.-F., & Rudensky, A. Y. (2012). Regulatory T Cells: Mechanisms of Differentiation and Function. Annu Rev Immunol, 30(1), 531–564.

Kalathil, S. G., Lugade, A. A., Miller, A., Iyer, R., and Thanavala, Y. (2013). Higher frequencies of GARP+CTLA4+Foxp3+ T regulatory cells and myeloid-derived suppressor cells in hepatocellular carcinoma patients are associated with impaired T cell functionality. Cancer res, 73(8), 2435-2444.

Koebel, C. M., Vermi, W., Swann, J. B., Zerafa, N., Rodig, S. J., Old, L. J., Smyth, M. J., & Schreiber, R. D. (2007). Adaptive immunity maintains occult cancer in an equilibrium state. Nature, 450(7171), 903–907.

Korah, J., Falah, N., Lacerte,  A., & Lebrun, J. J. (2012). A transcriptionally active pRb-E2F1-P/CAF signaling pathway is central to TGFβ-mediated apoptosis. Cell Death & Dis, 3(10), e407.

Kos, C. H. (2004). Cre/loxP system for generating tissue-specific knockout mouse models. Nutr Rev, 62(6 Pt 1), 243–246.

Kubota, K., Kim, J. Y., Sawada, A., Tokimasa, S., Fujisaki, H., Matsuda-Hashii, Y., Ozono, K., & Hara, J. (2004). LRRC8 involved in B cell development belongs to a novel family of leucine-rich repeat proteins. FEBS Lett, 564(1–2), 147–152.

Lacerte, A., Korah, J., Roy, M., Yang, X. J., Lemay, S., & Lebrun, J. J. (2008). Transforming growth factor-β inhibits telomerase through SMAD3 and E2F transcription factors. Cell Signal, 20(1), 50–59. 

Li, J. M., Nichols, M. A., Chandrasekharan, S., Xiong, Y., & Wang, X. F. (1995). Transforming growth factor beta activates the promoter of cyclin-dependent kinase inhibitor p15INK4B through an Sp1 consensus site. J Biol Chem, 270(45), 26750–26753.

Li, M. O., Wan, Y. Y., and Flavell, R. A. (2007). T cell-produced transforming growth factor-β controls T cell tolerance and regulates Th1- and Th17-cell differentiation. Immunity, 26(5), 579-591.

Li, Y., Kim, B.-G., Qian, S., Letterio, J. J., Fung, J. J., Lu, L., & Lin, F. (2015). Hepatic Stellate Cells Inhibit T Cells through Active TGF-β1 from a Cell Surface-Bound Latent TGF-β1/GARP Complex. J Immunol, 195(6), 2648–2656. 

Liu, Y., Cox, S. R., Morita, T., & Kourembanas, S. (1995). Hypoxia regulates vascular endothelial growth factor gene expression in endothelial cells. Identification of a 5’ enhancer. Circ Res, 77(3), 638–643. 

Loeb, K. R., & Loeb, L. A. (2000). Significance of multiple mutations in cancer. Carcinogenesis, 21(3), 379–385.

Macaulay, I. C., Tijssen, M. R., Thijssen-Timmer, D. C., Gusnanto, A., Steward, M., Burns, P., Langford, C. F., Ellis, P. D., Dudbridge, F., Zwaginga, J. J., et al. (2007). Comparative gene expression profiling of in vitro differentiated megakaryocytes and erythroblasts identifies novel activatory and inhibitory platelet membrane proteins. Blood, 109(8), 3260–3269. 

Macey, M. G. (2007). Principles of flow cytometry. In: Macey, M. G. (Editor), Flow Cytometry: Principles and Applications, Humana Press Inc., 1–15.

Malinda, K. M. (2009). In vivo matrigel migration and angiogenesis assay. Methods Mol Biol, 467, 287–294. 

Massagué, J., Seoane, J., & Wotton, D. (2005). Smad transcription factors. Gene Dev, 19(23), 2783-2810.

Medina-Echeverz, J., Fioravanti, J., Zabala, M., Ardaiz, N., Prieto, J., & Berraondo, P. (2011). Succesful colon cancer eradication after chemoimmunotherapy is associated with profound phenotypic change of intratumoral myeloid cells. J Immunol, 186(2), 807-815.

Metelli, A., Wu, B. X., Fugle, C. W., Rachidi, S., Sun, S., Zhang, Y., Wu, J., Tomlinson, S., Howe, P. H., Yang, Y., et al. (2016). Surface expression of TGFβ docking receptor GARP promotes oncogenesis and immune tolerance in breast cancer. Cancer res, 76(24): 7601-7617.

Moustakas, A., & Heldin, C.-H. (2005). Non-Smad TGF-beta signals. J Cell Sci, 118(16), 3573-3784.

Nakamura, K., Kitani, A., Fuss, I., Pedersen, A., Harada, N., Nawata, H., & Strober, W. (2004). TGF-beta 1 plays an important role in the mechanism of CD4+CD25+ regulatory T cell activity in both humans and mice. J Immunol, 172(2), 834–842.

Nishida, N., Yano, H., Nishida, T., Kamura, T., & Kojiro, M. (2006). Angiogenesis in cancer. Vasc Health Risk Manag, 2(3), 213-219.

O’Connor, M. N., Salles,  I. I., Cvejic, A., Watkins, N. A., Walker, A., Garner, S. F., Jones, C. I., Macaulay, I. C., Steward, M., Zwaginga, J. J., et al. (2009). Functional genomics in zebrafish permits rapid characterization of novel platelet membrane proteins. Blood, 113(19), 4754–4762.

O’Kane, S., & Ferguson, M. W. J. (1997). Transforming growth factor βs and wound healing. Int J Biochem Cell Biol, 29(1), 63–78.

Oleinika, K., Nibbs, R. J., Graham, G. J., & Fraser, A. R. (2013). Suppression, subversion and escape: The role of regulatory T cells in cancer progression. Clin Exp Immunol, 171(1), 36–45.

Ollendorff, V., Szepetowski, P., Mattei, M.-G., Gaudray, P., & Birnbaum, D. (1992). New gene in the homologous human 11q13-q14 and mouse 7F chromosomal regions. Mamm Genome, 2(3), 195–200.

Ollendorff, V., Noguchi, T., & Birnbaum, D. (1994). The GARP gene encodes a new member of the family of leucine-rich repeat-containing proteins. Cell Growth Differ, 5(2), 213–219.

Pandiyan, P., Zheng, L., Ishihara, S., Reed, J., & Lenardo, M. J. M. J. (2007). CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cells induce cytokine deprivation–mediated apoptosis of effector CD4+ T cells. Nat Immunol, 8(12), 1353–62.

Park, K., Kim, S. J., Bang, Y. J., Park, J. G., Kim, N. K., Roberts,  A. B., & Sporn, M. B. (1994). Genetic changes in the transforming growth factor beta (TGF-beta) type II receptor gene in human gastric cancer cells: correlation with sensitivity to growth    inhibition by TGF-beta. PNAS, 91(19), 8772–8776.

Pastille, E., Bardini, K., Fleissner, D., Adamczyk, A., Frede, A., Wadwa, M., Von Smolinski, D., Kasper, S., Sparwasser, T., Gruber, A. D., et al. (2014). Transient ablation of regulatory T cells improves antitumor immunity in colitis-associated colon cancer. Cancer Res, 74(16), 4258-4269.

Piccirillo, C. A., Letterio, J. J., Thornton, A. M., McHugh, R. S., Mamura, M., Mizuhara, H., & Shevach, E. M. (2002). CD4+CD25+ regulatory T cells can mediate suppressor   function in the absence of transforming growth factor β1 production and responsiveness. J Exp Med, 196(2), 237–245.

Potente, M., Gerhardt, H., & Carmeliet, P. (2011). Basic and therapeutic aspects of angiogenesis. Cell, 146(6), 873-887.

Probst-Kepper, M., Geffers, R., Kröger, A., Viegas, N., Erck, C., Hecht, H. J., Lünsdorf, H., Roubin, R., Moharregh-Khiabani, D., Wagner, K., et al. (2009). GARP: A key receptor controlling FOXP3 in human regulatory T cells. J Cell Mol Med, 13(9B), 3343–3357.

Qin, Z., Kim, H.-J., Hemme, J., & Blankenstein, T. (2002). Inhibition of methylcholanthrene-induced carcinogenesis by an interferon γ receptor-dependent foreign body reaction. J Exp Med, 195(11), 1479-1490.

Qureshi, O. S., Zheng, Y., Nakamura, K., Attridge, K., Manzotti, C., Schmidt, E. M., Baker, J., Jeffery, L. E., Kaur, S., Briggs, Z., et al. (2011). Trans-endocytosis of CD80 and CD86: a molecular basis for the cell-extrinsic function of CTLA-4. Science, 332(6029), 600–603.

Rachidi, S., Metelli, A., Riesenberg, B., Wu, B. X., Nelson, M. H., Wallace, C., Paulos, C. M., Rubinstein, M. P., Garrett-Mayer, E., Hennig, M., et al. (2017). Platelets subvert T cell immunity against cancer via GARP-TGFβ axis. Sci Immunol, 2(11), eaai7911.

Randi, A. M., Laffan, M. A., & Starke, R. D. (2013). Von willebrand factor, angiodysplasia and angiogenesis. Mediterr J Hematol Infect Dis, 5(1), e2013060.

Ren, X., Ye, F., Jiang, Z., Chu, Y., Xiong, S., & Wang, Y. (2007). Involvement of cellular death in TRAIL/DR5-dependent suppression induced by CD4(+)CD25(+) regulatory T cells. Cell Death Differ, 14(12), 2076–2084.

Robertson, I. B., & Rifkin, D. B. (2013). Unchaining the beast; insights from structural and evolutionary studies on TGFβ secretion, sequestration, and activation. Cytokine Growth Factor Rev, 24(4), 355-372.

Rolls, A., Shechter, R., London, A., Ziv, Y., Ronen, A., Levy, R., & Schwartz, M. (2007). Toll-like receptors modulate adult hippocampal neurogenesis. Nat Cell Biol, 9(9), 1081–1088.

Roubin, R., Pizette, S., Ollendorff, V., Planche, J., Birnbaum, D., & Delapeyriere, O. (1996). Structure and developmental expression of mouse Garp, a gene encoding a new leucine-rich repeat-containing protein. Int J Dev Biol, 40(3), 545–555.

Rubtsov, Y. P., Rasmussen, J. P., Chi, E. Y., Fontenot, J., Castelli, L., Ye, X., Treuting, P., Siewe, L., Roers, A., Henderson, W. R., et al. (2008). Regulatory T cell-derived interleukin-10 limits inflammation at environmental interfaces. Immunity, 28(4), 546-558.

Sakaguchi, S. (2005). Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self. Nat Immunol, 6(4), 345–352.

Sato, E., Olson, S. H., Ahn, J., Bundy, B., Nishikawa, H., Qian, F., Jungbluth, A. A., Frosina, D., Gnjatic, S., Ambrosone, C., et al. (2005). Intraepithelial CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes and a high CD8+/regulatory T cell ratio are associated with favorable prognosis in ovarian cancer. PNAS, 102(51), 18538–18543. 

Shankaran, V., Ikeda, H., Bruce,  A. T., White, J. M., Swanson, P. E., Old, L. J., & Schreiber, R. D. (2001). IFNγ and lymphocytes prevent primary tumor development and shape tumor immunogenicity. Nature, 410(6832), 1107–1111.

Shi, M., Zhu, J., Wang, R., Chen, X., Mi, L., Walz, T., & Springer, T. A. (2011). Latent TGF-β structure and activation. Nature, 474(7351), 343–349.

Smyth, M. J., Thia, K. Y., Street, S. E. A., Cretney, E., Trapani, J. A., Taniguchi, M., Kawano, T., Pelikan, S. B., Crowe, N. Y., & Godfrey, D. I. (2000a). Differential tumor surveillance by natural killer (NK) and NKT cells. J Exp Med, 191(4), 661–668.

Smyth, M. J., Thia, K. Y., Street, S. E., MacGregor, D., Godfrey, D. I., & Trapani, J. A. (2000b). Perforin-mediated cytotoxicity is critical for surveillance of spontaneous lymphoma. J Exp Med, 192(5), 755–760.

Stahl, A., Connor, K. M., Sapieha, P., Chen, J., Dennison, R. J., Krah, N. M., Seaward, M. R., Willett, K. L., Aderman, C. M., Guerin, K. I., et al. (2010). The mouse retina as an angiogenesis model. Invest Opthalmol Vis Sci, 51(6), 2813-2826.

Stanic, B., Van De Veen, W., Wirz, O. F., Rückert, B., Morita, H., Söllner, S., Akdis, C. A., & Akdis, M. (2015). IL-10-overexpressing B cells regulate innate and adaptive immune responses. J Allergy Clin Immunol, 135(3), 771–780.

Starke, R. D., Ferraro, F., Paschalaki, K. E., Dryden, N. H., McKinnon, T. A. J., Sutton, R. E., Payne, E. M., Haskard, D. O., Hughes, A. D., Cutler, D. F., et al. (2011). Endothelial von Willebrand factor regulates angiogenesis. Blood, 117(3), 1071-1080.

Stockis, J., Colau, D., Coulie, P. G., & Lucas, S. (2009a). Membrane protein GARP is a receptor for latent TGF-β on the surface of activated human Treg. Eur J Immunol, 39(12), 3315–3322.

Stockis, J., Fink, W., Francois, V., Connerotte, T., de Smet, C., Knoops, L., van der Bruggen, P., Boon, T., Coulie, P. G., & Lucas, S. (2009b). Comparison of stable human Treg and Th clones by transcriptional profiling. Eur J Immunol, 39(3), 869–882. 

Sun, L., Wu, G., Willson, J. K., Zborowska, E., Yang, J., Rajkarunanayake, I., Wang, J., Gentry, L. E., Wang, X. F., & Brattain, M. G. (1994). Expression of transforming growth         factor beta type II receptor leads to reduced malignancy in human breast cancer MCF-7 cells. J Biol Chem, 269(42), 26449–26455.

Tai, X., Van Laethem, F., Pobezinsky, L., Guinter, T., Sharrow, S. O., Adams, A., Granger, L., Kruhlak, M., Lindsten, T., Thompson, C. B., et al. (2012). Basis of CTLA-4 function in regulatory and conventional CD4+ T cells. Blood, 119(22), 5155–5163. 

ten Dijke, P., & Arthur, H. M. (2007). Extracellular control of TGFβ signaling in vascular development and disease. Nat Rev Mol Cell Biol, 8(11), 857–869.

Thomas, L.; Discussion of cellular and humoral aspects of the hypersensitivity states. (1959) In: Lawrence HS, ed. Cellular and Humoral Aspects of Hypersensitivity. New York: Hoeber-Harper, 529–532.

Tian, M., & Schiemann, W. P. (2009). The TGF-beta paradox in human cancer: an update. Future Oncol, 5(2), 259–271.

Torre, L., Bray, F., Siegel, R. L., Ferlay, J., Lortet-Tieulent, J., & Jemal, A. (2015). Global cancer statistics 2012. CA Cancer J Clin, 65(2), 87-108.

Tran, D. Q., Andersson, J., Wang, R., Ramsey, H., Unutmaz, D., & Shevach, E. M. (2009). GARP (LRRC32) is essential for the surface expression of latent TGF-beta on platelets and activated FOXP3+ regulatory T cells. PNAS, 106(32), 13445–13450.

Tsukada, T., Eguchi, K., Migita, K., Kawabe, Y., Kawakami, A., Matsuoka, N., Takashima, H., Mizokami, A., & Nagataki, S. (1995). Transforming growth factor beta 1 induces apoptotic cell death in cultured human umbilical vein endothelial cells with down-regulated expression of bcl-2. Biochem Bioph Res Co, 210(3), 1076–1082.

Vandenbriele, C., Kauskot, A., Vandersmissen, I., Criel, M., Geenens, R., Craps, S., Luttun, A., Jansens, S., Hoylaerts, M. F., & Verhamme, P. (2015). Platelet endothelial aggregation receptor-1: A novel modifier of neoangiogenesis. Cardiovasc Res, 108(1), 124–138.

Vermeersch, E., Denorme, F., Maes, W., De Meyer, S. F., Vanhoorelbeke, K., Edwards, J., Shevach, E., Unutmaz, D., Fujii, H., Deckmyn, H., & Tersteeg, C. (2017) The role of platelet and endothelial GARP in thrombosis and hemostasis. PLoS ONE, 12(3), e0173329.

Vesely, M. D., Kershaw, M. H., Schreiber, R. D., & Smyth, M. J. (2011). Natural innate and adaptive immunity to cancer. Annu Rev Immunol, 29, 235–271.

Wang, R., Wan, Q., Kozhaya, L., Fujii, H., & Unutmaz, D. (2008). Identification of a regulatory T cell specific cell surface molecule that mediates suppressive signals and induces Foxp3 expression. PLoS ONE, 3(7).

Wang, R., Zhu, J., Dong, X., Shi, M., Lu, C., & Springer, T. A. (2012). GARP regulates the bioavailability and activation of TGFβ. Mol Biol Cell, 23(6), 1129–1139.

Watkins, N. A., Gusnanto, A., De Bono, B., De, S., Miranda-Saavedra, D., Hardie, D. L., Angenent, W. G. J., Attwood, A. P., Ellis, P. D., Erber, W., et al. (2009). A HaemAtlas: Characterizing gene expression in differentiated human blood cells. Blood, 113(19), e1-e9.

Wing, K., Onishi, Y., Prieto-Martin, P., Yamaguchi, T., Miyara, M., Fehervari, Z., Nomura, T., & Sakaguchi, S. (2008). CTLA-4 control over Foxp3+ regulatory T cell        function. Science, 322(5899), 271–275.

Yuan, L., Chan, G. C., Beeler, D., Janes, L., Spokes, K. C., Dharaneeswaran, H., Mojiri, A., Adams, W. J., Sciuto, T., Garcia-Cardeña, G., et al. (2016). A role of stochastic phenotype switching in generating mosaic endothelial cell heterogeneity. Nat Commun, 7, 10160.

Yu, P., & Fu, Y. (2006). Tumor-infiltrating T lymphocytes: friends or foes? Lab invest, 86(3), 231-245.

Zhang, B., Halder, S. K., Kashikar, N. D., Cho, Y.-J., Datta, A., Gorden, D. L., & Datta, P. K. (2010). Anti-metastatic role of Smad4 signaling in colorectal cancer. Gastroenterology, 138(3), 969-980.e3.

Zhang, L., Conejo-Garcia, J. R., Katsaros, D., Gimotty, P. A., Massobrio, M., Regnani, G., Makrigiannakis, A., Gray, H., Schlienger, K., Liebman, M. N., et al. (2003). Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer. NEJM, 348(3), 203–213.

Zhang, X., Reddy, J., Ochi, H., Frenkel, D., Kuchroo, V. K., Weiner, H. L. (2006). Recovery from experimental allergic encephalomyelitis is TGF-beta dependent and associated with increases in CD4+LAP+ and CD4+CD25+ T cells. Int Immunol, 18(4), 495-503.

Zitvogel, L., Pitt, J. M., Daillère, R., Smyth, M. J., & Kroemer, G. (2016). Mouse models in oncoimmunology. Nat Rev Cancer, 16(12), 759-773.

Universiteit of Hogeschool
Msc in de Biochemie en Biotechnologie
Publicatiejaar
2017
Promotor(en)
Prof. dr. Hans Deckmyn
Kernwoorden