Is er een toekomst voor gentherapie voor de behandeling van patiënten met epilepsie?

Lyssa Martens
Persbericht

Gentherapie: een toekomstige behandeling voor patiënten met epilepsie?

Ongeveer 1 op 150 mensen heeft epilepsie, en bijna één derde van hen is onvoldoende geholpen met medicatie. Ook andere behandelingen – zoals nervus vagus-stimulatie of diepe hersenstimulatie – zijn vaak onvoldoende effectief. Chirurgisch verwijderen van de aanvalsfocus – de hersenregio die door verhoogde prikkelbaarheid vatbaar is voor het ontstaan van epileptische aanvallen – is bovendien niet altijd mogelijk. Gezien de aanzienlijke impact van de ziekte op de levenskwaliteit, zijn alternatieven hier aangewezen.

Bron: fcneurology.net

Gentherapie is een vrij recente behandelingsvorm waarbij men bij wijze van therapie genen – stukken DNA die omgezet worden in bepaalde eiwitten – inbrengt in cellen om een therapeutisch effect uit te oefenen. Gentherapie wordt reeds toegepast bij enkele aandoeningen, waaronder bepaalde vormen van leukemie.

 

De laatste jaren wordt gentherapie ook onderzocht voor de behandeling van epilepsie, voorlopig enkel door middel van dierstudies. De twee meest veelbelovende vormen van gentherapie zijn optogenetica en chemogenetica.

Bij beide vormen wordt een virus dat DNA bevat geïnjecteerd in de hersenregio verantwoordelijk voor het ontstaan van epileptische aanvallen. Door het gebruik van een promotor – een regulerend DNA-element – kan men ervoor zorgen dat het ingebrachte DNA enkel terechtkomt in een specifiek celtype of in cellen in een specifieke hersenregio. Nadat het DNA door het virus wordt overgedragen (“getransduceerd”) aan zenuwcellen, wordt het omgezet in een eiwit met therapeutische werking.

 

Bij optogenetica wordt op deze manier een lichtgevoelig eiwit, genaamd opsine, aangemaakt in de “zieke” hersenregio. Daarenboven plaatst men een optische vezel – een vezel van glas of kunststof die licht geleidt – in de hersenen, die reikt van buiten de schedel tot in deze hersenregio. Deze vezel brengt licht, bijvoorbeeld van een LED, in de hersenen waardoor een opsine geactiveerd wordt. Activatie van het opsine leidt tot opening van een ionenkanaal of activatie van een pomp. Afhankelijk van het type opsine resulteert dit in stimulatie van cellen met een remmend effect, of in remming van cellen met een stimulerend effect op zenuwgeleiding in de hersenen. Beide leiden tot een daling van hersenactiviteit in die regio en dus een daling van de prikkelbaarheid van de aanvalsfocus in de hersenen.

Bron: Neuroscience: Illuminating the brain (Nature, 2010)

Bij chemogenetica wordt op dezelfde wijze een eiwit, genaamd DREADD, ingebracht in hersencellen. DREADD’s zijn genetisch gemanipuleerde receptoren die eveneens stimulatie, remming of modulatie van zenuwgeleiding kunnen teweegbrengen na activatie door een bepaalde stof. Deze stof wordt oraal ingenomen en heeft enkel effect op de DREADD. Het beïnvloedt geen andere organen in het lichaam en kan dus geen bijwerkingen veroorzaken buiten de behandelde hersenregio.

 

Een belangrijk voordeel van beide types gentherapie is dat de therapie gericht is op een specifieke regio en celtype zonder dat andere organen en weefsels een effect van de behandeling ondervinden. Bijwerkingen zijn dus veel schaarser dan bij gebruik van anti-epileptica.

Optogenetica is bovendien ook tijdspecifiek: er gebeurt een uiterst snelle onderdrukking – binnen milliseconden – van aanvallen. De rest van de tijd vindt geen onderdrukking van de hersenactiviteit in deze regio plaats.

 

Talrijke studies tonen de effectiviteit van optogenetica en chemogenetica bij knaagdieren aan. Voordat studies bij mensen gebeuren, moeten vragen in verband met onder andere de termijn van aanwezigheid van de geïnduceerde eiwitten, het bereiken van de juiste dosering, het effect van de inbreng van lichaamsvreemde eiwitten en technische aspecten zoals praktisch gebruik van het LED-optischevezelsysteem beantwoord worden.

Daarom zou het nuttig zijn om een eerste klinische studie uit te voeren bij patiënten met een focale, operabele epilepsievorm. Indien de behandeling dan niet succesvol is of indien er veel nevenwerkingen zijn, kan de regio met getransduceerde zenuwcellen in zijn geheel chirurgisch verwijderd worden.

 

Hoewel verder onderzoek gewenst is voordat men overschakelt op studies bij mensen, kan op basis van reeds uitgevoerd onderzoek besloten worden dat gentherapie een aantrekkelijk alternatief lijkt voor patiënten met epilepsie. Vooral patiënten bij wie huidige behandelingsvormen onvoldoende effectief zijn of bij wie bijwerkingen geresulteerd hebben in stopzetting van de behandeling, en in het bijzonder bij patiënten bij wie de aanvalsfocus niet chirurgisch verwijderd kan worden, zouden baat hebben bij deze behandeling.

Bibliografie

1. French JA. Refractory epilepsy: one size does not fit all. Epilepsy Curr. 2006;6(6):177-80.

2. Schmidt D, Loscher W. Drug resistance in epilepsy: putative neurobiologic and clinical mechanisms. Epilepsia. 2005;46(6):858-77.

3. Rogawski MA, Johnson MR. Intrinsic severity as a determinant of antiepileptic drug refractoriness. Epilepsy Curr. 2008;8(5):127-30.

4. Guru A, Post RJ, Ho YY, Warden MR. Making Sense of Optogenetics. Int J Neuropsychopharmacol. 2015;18(11):pyv079.

5. Maguire CA, Ramirez SH, Merkel SF, Sena-Esteves M, Breakefield XO. Gene therapy for the nervous system: challenges and new strategies. Neurotherapeutics. 2014;11(4):817-39.

6. Gray SJ, Woodard KT, Samulski RJ. Viral vectors and delivery strategies for CNS gene therapy. Ther Deliv. 2010;1(4):517-34.

7. Snowball A, Schorge S. Changing channels in pain and epilepsy: Exploiting ion channel gene therapy for disorders of neuronal hyperexcitability. FEBS Lett. 2015;589(14):1620-34.

8. Yizhar O, Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M, Deisseroth K. Optogenetics in neural systems. Neuron. 2011;71(1):9-34.

9. Urban DJ, Roth BL. DREADDs (designer receptors exclusively activated by designer drugs): chemogenetic tools with therapeutic utility. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015;55:399-417.

10. Sineshchekov OA, Govorunova EG, Li H, Spudich JL. Gating mechanisms of a natural anion channelrhodopsin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(46):14236-41.

11. Wietek J, Broser M, Krause BS, Hegemann P. Identification of a Natural Green Light Absorbing Chloride Conducting Channelrhodopsin from Proteomonas sulcata. J Biol Chem. 2016;291(8):4121-7.

12. Govorunova EG, Sineshchekov OA, Spudich JL. Proteomonas sulcata ACR1: A Fast Anion Channelrhodopsin. Photochem Photobiol. 2015.

13. Roth BL. DREADDs for Neuroscientists. Neuron. 2016;89(4):683-94.

14. Sternson SM, Roth BL. Chemogenetic tools to interrogate brain functions. Annu Rev Neurosci. 2014;37:387-407.

15. Vardy E, Robinson JE, Li C, Olsen RH, DiBerto JF, Giguere PM, et al. A new DREADD facilitates the multiplexed chemogenetic interrogation of behavior. Neuron. 2015;86(4):936-46.

16. Wykes RC, Heeroma JH, Mantoan L, Zheng K, MacDonald DC, Deisseroth K, et al. Optogenetic and potassium channel gene therapy in a rodent model of focal neocortical epilepsy. Sci Transl Med. 2012;4(161):161ra52.

17. Dey D, Eckle VS, Vitko I, Sullivan KA, Lasiecka ZM, Winckler B, et al. A potassium leak channel silences hyperactive neurons and ameliorates status epilepticus. Epilepsia. 2014;55(2):203-13.

18. Van Dycke A, Raedt R, Vonck K, Boon P. Local delivery strategies in epilepsy: a focus on adenosine. Seizure. 2011;20(5):376-82.

19. Boon P, Raedt R, Stefan H. Innovative treatments for epilepsy: radiosurgery and local delivery. Handb Clin Neurol. 2012;108:971-81.

20. Theofilas P, Brar S, Stewart KA, Shen HY, Sandau US, Poulsen D, et al. Adenosine kinase as a target for therapeutic antisense strategies in epilepsy. Epilepsia. 2011;52(3):589-601.

21. Young D, Fong DM, Lawlor PA, Wu A, Mouravlev A, McRae M, et al. Adenosine kinase, glutamine synthetase and EAAT2 as gene therapy targets for temporal lobe epilepsy. Gene Ther. 2014;21(12):1029-40.

22. Curia G, Longo D, Biagini G, Jones RS, Avoli M. The pilocarpine model of temporal lobe epilepsy. J Neurosci Methods. 2008;172(2):143-57.

23. Nilsen KE, Walker MC, Cock HR. Characterization of the tetanus toxin model of refractory focal neocortical epilepsy in the rat. Epilepsia. 2005;46(2):179-87.

24. Levesque M, Avoli M. The kainic acid model of temporal lobe epilepsy. Neurosci Biobehav Rev. 2013;37(10 Pt 2):2887-99.

25. Rubio C, Rubio-Osornio M, Retana-Marquez S, Veronica Custodio ML, Paz C. In vivo experimental models of epilepsy. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2010;10(4):298-309.

26. Tonnesen J, Sorensen AT, Deisseroth K, Lundberg C, Kokaia M. Optogenetic control of epileptiform activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(29):12162-7.

27. Krook-Magnuson E, Armstrong C, Oijala M, Soltesz I. On-demand optogenetic control of spontaneous seizures in temporal lobe epilepsy. Nat Commun. 2013;4:1376.

28. Krook-Magnuson E, Szabo GG, Armstrong C, Oijala M, Soltesz I. Cerebellar Directed Optogenetic Intervention Inhibits Spontaneous Hippocampal Seizures in a Mouse Model of Temporal Lobe Epilepsy. eNeuro. 2014;1(1).

29. Sukhotinsky I, Chan AM, Ahmed OJ, Rao VR, Gradinaru V, Ramakrishnan C, et al. Optogenetic delay of status epilepticus onset in an in vivo rodent epilepsy model. PLoS One. 2013;8(4):e62013.

30. Chiang CC, Ladas TP, Gonzalez-Reyes LE, Durand DM. Seizure suppression by high frequency optogenetic stimulation using in vitro and in vivo animal models of epilepsy. Brain Stimul. 2014;7(6):890-9.

31. Ledri M, Madsen MG, Nikitidou L, Kirik D, Kokaia M. Global optogenetic activation of inhibitory interneurons during epileptiform activity. J Neurosci. 2014;34(9):3364-77.

32. Berglind F, Ledri M, Sorensen AT, Nikitidou L, Melis M, Bielefeld P, et al. Optogenetic inhibition of chemically induced hypersynchronized bursting in mice. Neurobiol Dis. 2014;65:133-41.

33. Lu Y, Zhong C, Wang L, Wei P, He W, Huang K, et al. Optogenetic dissection of ictal propagation in the hippocampal-entorhinal cortex structures. Nat Commun. 2016;7:10962.

34. Paz JT, Davidson TJ, Frechette ES, Delord B, Parada I, Peng K, et al. Closed-loop optogenetic control of thalamus as a tool for interrupting seizures after cortical injury. Nat Neurosci. 2013;16(1):64-70.

35. Ji ZG, Wang H. Optogenetic control of astrocytes: is it possible to treat astrocyte-related epilepsy? Brain Res Bull. 2015;110:20-5.

36. Katzel D, Nicholson E, Schorge S, Walker MC, Kullmann DM. Chemical-genetic attenuation of focal neocortical seizures. Nat Commun. 2014;5:3847.

37. Avaliani N, Andersson M, Runegaard AH, Woldbye D, Kokaia M. DREADDs suppress seizure-like activity in a mouse model of pharmacoresistant epileptic brain tissue. Gene Ther. 2016.

38. Wicker E, Forcelli PA. Chemogenetic silencing of the midline and intralaminar thalamus blocks amygdala-kindled seizures. Exp Neurol. 2016;283(Pt A):404-12.

39. Raol YH, Lund IV, Bandyopadhyay S, Zhang G, Roberts DS, Wolfe JH, et al. Enhancing GABA(A) receptor alpha 1 subunit levels in hippocampal dentate gyrus inhibits epilepsy development in an animal model of temporal lobe epilepsy. J Neurosci. 2006;26(44):11342-6.

40. Kalev-Zylinska ML, Symes W, Young D, During MJ. Knockdown and overexpression of NR1 modulates NMDA receptor function. Mol Cell Neurosci. 2009;41(4):383-96.

41. Ren G, Li T, Lan JQ, Wilz A, Simon RP, Boison D. Lentiviral RNAi-induced downregulation of adenosine kinase in human mesenchymal stem cell grafts: a novel perspective for seizure control. Exp Neurol. 2007;208(1):26-37.

42. Li T, Ren G, Kaplan DL, Boison D. Human mesenchymal stem cell grafts engineered to release adenosine reduce chronic seizures in a mouse model of CA3-selective epileptogenesis. Epilepsy Res. 2009;84(2-3):238-41.

43. Haberman RP, Samulski RJ, McCown TJ. Attenuation of seizures and neuronal death by adeno-associated virus vector galanin expression and secretion. Nat Med. 2003;9(8):1076-80.

44. McCown TJ. Adeno-associated virus-mediated expression and constitutive secretion of galanin suppresses limbic seizure activity in vivo. Mol Ther. 2006;14(1):63-8.

45. Lin EJ, Richichi C, Young D, Baer K, Vezzani A, During MJ. Recombinant AAV-mediated expression of galanin in rat hippocampus suppresses seizure development. Eur J Neurosci. 2003;18(7):2087-92.

46. Kanter-Schlifke I, Toft Sorensen A, Ledri M, Kuteeva E, Hokfelt T, Kokaia M. Galanin gene transfer curtails generalized seizures in kindled rats without altering hippocampal synaptic plasticity. Neuroscience. 2007;150(4):984-92.

47. Richichi C, Lin EJ, Stefanin D, Colella D, Ravizza T, Grignaschi G, et al. Anticonvulsant and antiepileptogenic effects mediated by adeno-associated virus vector neuropeptide Y expression in the rat hippocampus. J Neurosci. 2004;24(12):3051-9.

48. Foti S, Haberman RP, Samulski RJ, McCown TJ. Adeno-associated virus-mediated expression and constitutive secretion of NPY or NPY13-36 suppresses seizure activity in vivo. Gene Ther. 2007;14(21):1534-6.

49. Noe F, Pool AH, Nissinen J, Gobbi M, Bland R, Rizzi M, et al. Neuropeptide Y gene therapy decreases chronic spontaneous seizures in a rat model of temporal lobe epilepsy. Brain. 2008;131(Pt 6):1506-15.

50. Noe F, Vaghi V, Balducci C, Fitzsimons H, Bland R, Zardoni D, et al. Anticonvulsant effects and behavioural outcomes of rAAV serotype 1 vector-mediated neuropeptide Y overexpression in rat hippocampus. Gene Ther. 2010;17(5):643-52.

51. Woldbye DP, Angehagen M, Gotzsche CR, Elbrond-Bek H, Sorensen AT, Christiansen SH, et al. Adeno-associated viral vector-induced overexpression of neuropeptide Y Y2 receptors in the hippocampus suppresses seizures. Brain. 2010;133(9):2778-88.

52. Gotzsche CR, Nikitidou L, Sorensen AT, Olesen MV, Sorensen G, Christiansen SH, et al. Combined gene overexpression of neuropeptide Y and its receptor Y5 in the hippocampus suppresses seizures. Neurobiol Dis. 2012;45(1):288-96.

53. Dong C, Zhao W, Li W, Lv P, Dong X. Anti-epileptic effects of neuropeptide Y gene transfection into the rat brain. Neural Regen Res. 2013;8(14):1307-15.

54. Zhang F, Zhao W, Li W, Dong C, Zhang X, Wu J, et al. Neuropeptide Y gene transfection inhibits post-epileptic hippocampal synaptic reconstruction. Neural Regen Res. 2013;8(17):1597-605.

55. Ledri LN, Melin E, Christiansen SH, Gotzsche CR, Cifra A, Woldbye DP, et al. Translational approach for gene therapy in epilepsy: Model system and unilateral overexpression of neuropeptide Y and Y2 receptors. Neurobiol Dis. 2016;86:52-61.

56. Thompson K, Anantharam V, Behrstock S, Bongarzone E, Campagnoni A, Tobin AJ. Conditionally immortalized cell lines, engineered to produce and release GABA, modulate the development of behavioral seizures. Exp Neurol. 2000;161(2):481-9.

57. Gernert M, Thompson KW, Loscher W, Tobin AJ. Genetically engineered GABA-producing cells demonstrate anticonvulsant effects and long-term transgene expression when transplanted into the central piriform cortex of rats. Exp Neurol. 2002;176(1):183-92.

58. Thompson KW, Suchomelova LM. Transplants of cells engineered to produce GABA suppress spontaneous seizures. Epilepsia. 2004;45(1):4-12.

59. Thompson KW. Genetically engineered cells with regulatable GABA production can affect afterdischarges and behavioral seizures after transplantation into the dentate gyrus. Neuroscience. 2005;133(4):1029-37.

60. Nolte MW, Loscher W, Herden C, Freed WJ, Gernert M. Benefits and risks of intranigral transplantation of GABA-producing cells subsequent to the establishment of kindling-induced seizures. Neurobiol Dis. 2008;31(3):342-54.

61. Weinberg MS, McCown TJ. Current prospects and challenges for epilepsy gene therapy. Exp Neurol. 2013;244:27-35.

62. Ojala DS, Amara DP, Schaffer DV. Adeno-associated virus vectors and neurological gene therapy. Neuroscientist. 2015;21(1):84-98.

63. Serguera C, Bemelmans AP. Gene therapy of the central nervous system: general considerations on viral vectors for gene transfer into the brain. Rev Neurol (Paris). 2014;170(12):727-38.

64. Fiala A, Suska A, Schluter OM. Optogenetic approaches in neuroscience. Curr Biol. 2010;20(20):R897-903.

65. Wess J, Nakajima K, Jain S. Novel designer receptors to probe GPCR signaling and physiology. Trends Pharmacol Sci. 2013;34(7):385-92.

66. Sorensen AT, Nikitidou L, Ledri M, Lin EJ, During MJ, Kanter-Schlifke I, et al. Hippocampal NPY gene transfer attenuates seizures without affecting epilepsy-induced impairment of LTP. Exp Neurol. 2009;215(2):328-33.

67. Zhu H, Roth BL. DREADD: a chemogenetic GPCR signaling platform. Int J Neuropsychopharmacol. 2015;18(1).

Universiteit of Hogeschool
Master of Medicine in de geneeskunde
Publicatiejaar
2017
Promotor(en)
Prof. dr. Robrecht Raedt
Kernwoorden
Share this on: