EFFECT OF SUB-TOXIC CONCENTRATIONS OF MEAT METABOLITES ON COLON CANCER CELL GROWTH AND OXIDATIVE STRESS

Elien Alderweireldt
Rood en verwerkt vlees werden reeds gecorreleerd met colonkanker ontwikkeling, en we zijn op zoek naar goede methodes om deze complexe relatie te bestuderen. In mijn thesis werd een uniek model ontwikkeld op basis van darmcellen waarbij op latere stadia van colonkanker progressie, met name proliferatie, metastase en invasie, ingezoomd wordt. Bovendien is ook de lange termijn impact van de micro-omgeving van tumorcellen, zoals bepaald door rood/verwerkt vlees consumptie, grotendeels onbekend vandaag de dag, en het nieuwe model zou hier in de toekomst kunnen bijdragen tot nieuwe perspectieven.

Celcultuur geeft nieuwe inzichten over invloed van rood vlees op darmkanker

Image removed.

Celcultuur geeft nieuwe inzichten over
invloed van rood vlees op darmkanker

Elien Alderweireldt

Krijgt u ook al water in de mond van de gedachte aan een heerlijk sappig, smaakvol en perfect gebakken stukje rood vlees? Dan bent u zeker en vast niet de enige. Toch heeft u vast ook berichten in de media zien verschijnen rond rood vlees en kanker. Denk maar aan onze nieuwe, omgekeerde voedingsdriehoek, waar vleeswaren nu tot de restgroep verbannen zijn. Moeten we die voortreffelijke biefstuk uit ons dieet schrappen; het is een discussie die de laatste jaren onder voedingswetenschappers, dokters, diëtisten én levensgenieters sterk gevoerd wordt, en die deze aandacht ook verdient.

De feitenImage removed.

Eerst en vooral moet duidelijk gesteld worden dat rood vlees en vooral verwerkt vlees (zoals salami, ham, hamburgers en worsten) wel degelijk gelinkt zijn
 aan een hoger risico op het ontwikkelen van darmkanker. Meer bepaald verhoogt het eten van veel rood en verwerkt vlees het risico met 20% en 30% respectievelijk, terwijl wit vlees zoals kip geen negatief effect blijkt te hebben. Bijgevolg zijn er sinds 2007 concrete aanbevelingen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) om maximaal 500 gram rood vlees per week te eten.

Ondanks het wetenschappelijk bewijs, de aanbevelingen en de berichten in de media is het bewustzijn bij de consument nog altijd te laag en blijft darmkanker nog steeds de derde meest voorkomende kanker ter wereld. Het probleem is dat er nog altijd relatief weinig kennis is omtrent de exacte mechanismes waarmee de consumptie van rood vlees het verhoogde risico op kanker veroorzaakt. Vandaar dat verschillende onderzoeksgroepen over heel de wereld de effecten van het eten en verteren van rood vlees op moleculair niveau proberen te ontrafelen.

Beperkingen voor het onderzoek

De huidige cijfers zijn vooral gebaseerd op zogenaamde cohortonderzoeken. Daarbij wordt de voeding van een grote groep mensen opgevolgd gedurende meerdere jaren, en worden verbanden gezocht tussen de ontwikkeling van een bepaalde ziekte en een bepaalde eetgewoonte. U kan ook wel aanvoelen dat er heel wat beperkingen zijn bij dat soort studies. Er zijn namelijk meer factoren die een rol spelen dan enkel ‘het eten van rood vlees’, bijvoorbeeld de hoeveelheid groenten en fruit en de fysieke activiteit. Studies op mensen zijn daarom niet realistisch: er zijn te veel interacties die niet uitgesloten kunnen worden, en bovendien kan het proces van kankerontwikkeling in een individu 10 jaar of langer duren. Daarom is het van groot belang om nieuwe manieren te ontwikkelen om de effecten van rood vlees op ons lichaam te kunnen onderzoeken.

Een belangrijk concept: de micro-omgeving in de darm

Alles wat we eten komt terecht in onze maag en darmen, waar het beetje bij beetje verteerd wordt. Vlees wordt daarbij afgebroken tot afzonderlijke aminozuren, myoglobine, vetten, nitroso-verbindingen enzovoort. Bepaalde voedingsstoffen zoals aminozuren en ijzer, worden opgenomen via de darmwand naar ons bloed. Andere moleculen gaan verder en komen in de dikke darm terecht, waar onze lichaamseigen darmflora er weer een hele reeks nieuwe verbindingen van maakt. Al deze stoffen die ontstaan uit vlees vormen mee de micro-omgeving in de darm en komen dus in contact met onze darmcellen. Via dat contact kunnen ze een invloed uitoefenen op de reacties in de cellen waardoor ze mogelijks kankereigenschappen gaan aannemen. Om dat te bestuderen zonder proefpersonen, zijn er andere modellen nodig.

Image removed.Alternatieve onderzoeksmethodes

Om het menselijke spijsverteringsstelsel na te bootsen wordt in wetenschappelijk onderzoek vaak gebruik gemaakt van proefdieren. Hoewel deze dierenmodellen vaak waardevolle resultaten opleveren, blijven ze te kampen krijgen met ethische vragen, zijn ze duur en is het moeilijk om de kankerontwikkeling binnenin het dier op te volgen. Een veelbelovend alternatief is het gebruik van cellen. Kankercellen kunnen geïsoleerd worden uit patiënten met darmkanker en verder in vitro gecultiveerd worden in het labo. Onderzoekers kunnen dan allerlei condities op deze cellen loslaten, en uit de daaruit volgende reacties kan afgeleid worden wat er zich allemaal in het lichaam afspeelt.

Op die manier kon bijvoorbeeld aangetoond worden dat de heem-groep uit myoglobine (de stof die zorgt voor de rode kleur van vlees) kankercellen sneller doet groeien. Anderzijds werd aangetoond dat butyraat, een afbraakproduct van vezelrijke voeding, de groei juist remt.

Nieuwe focus

Eerdere cel-studies hebben hun waarde dus al bewezen, maar waren gelimiteerd tot het bekijken van veranderingen op korte termijn. Er werd vooral gekeken naar het effect op de initiatie van kanker, m.a.w. of vleesmetabolieten bepaalde mutaties in de darmcellen veroorzaakten waardoor ze meer kankereigenschappen gingen verwerven. De ontwikkeling van kanker stopt echter niet bij die mutaties. Tijdens latere fases vinden nog een hele reeks reacties plaats, waardoor bijvoorbeeld ons immuunsysteem de kankercellen niet de baas kan, en het zo moeilijk is om kanker te genezen. Om deze kankerprogressie te onderzoeken, werd met onze onderzoeksgroep een proefopzet ontwikkeld die toelaat dat de cellen voor een lange termijn blootgesteld worden aan bepaalde moleculen. Daar waar vroeger het effect van een blootstelling van enkele dagen bekeken werd, kan met het nieuwe model een termijn van 12 dagen en meer bereikt worden.

Image removed.Afbraakstoffen van de vertering van rood vlees werden uitgetest op drie verschillende soorten darmkankercellen, en het effect op de groei, oxidatieve stress en mobiliteit van de cellen werd opgevolgd. Omdat eerst moleculen gebruikt werden waarvan het effect op de cellen al beschreven was, en dezelfde effecten waargenomen werden, kon aangetoond worden dat het nieuwe model wel degelijk werkt. Daarna werd deze unieke set-up gebruikt om andere moleculen te bestuderen en zo nieuwe inzichten te verschaffen in de invloed van rood vlees op latere stadia van darmkanker.

Conclusie

Er werd een nieuw model ontwikkeld en gevalideerd dat gebruik maakt van geïsoleerde kankercellen en dat lange termijn blootstelling toelaat. Op die manier kan op een kleine schaal gekeken worden naar de reacties die plaatsvinden in onze darmen. Wanneer we rood vlees eten, ontstaan er heel wat moleculen die mogelijks schadelijk zijn voor onze cellen en darmkanker in de hand werken. Het nieuwe model geeft onderzoekers een extra manier om de invloed van rood vlees op darmkanker te bestuderen, met een unieke focus op latere stadia van de ziekte. Celmodellen versterken daardoor hun positie in toekomstig kankeronderzoek.

Bibliografie

Agilent. (2017). Seahorse XF Cell Mito Stress Test Kit. Retrieved June 5, 2017, from http://www.agilent.com/en-us/products/cell-analysis-(seahorse)/seahorse…

Ahmad, M. S., Krishnan, S., Ramakrishna, B. S., Mathan, M., Pulimood, A. B. & Murthy, S. N. (2000). Butyrate and glucose metabolism by colonocytes in experimental colitis in mice. Gut, 46(4), 493-499. doi: 10.1136/gut.46.4.493

Ahmed, D., Eide, P. W., Eilertsen, I. A., Danielsen, S. A., Eknas, M., Hektoen, M., Lind, G. E. & Lothe, R. A. (2013). Epigenetic and genetic features of 24 colon cancer cell lines. Oncogenesis, 2, e71. doi: 10.1038/oncsis.2013.35

Amoêdo, Nívea D., Valencia, Juan P., Rodrigues, Mariana F., Galina, A. & Rumjanek, Franklin D. (2013). How does the metabolism of tumour cells differ from that of normal cells. Bioscience Reports, 33(6). doi: 10.1042/bsr20130066

ATCC. (2016a). Caco-2 [Caco2] (ATCC® HTB-37™) Retrieved May 29, 2017, from https://www.lgcstandards-atcc.org/Products/All/HTB-37.aspx?geo_country=…

ATCC. (2016b). HCT 116 (ATCC® CCL-247™) Retrieved May 29, 2017, from https://www.lgcstandards-atcc.org/Products/All/CCL-247.aspx?geo_country…

ATCC. (2016c). HT-29 (ATCC® HTB-38™) Retrieved May 29, 2017, from https://www.lgcstandards-atcc.org/Products/All/HTB-38.aspx?geo_country=…

Augeron, C. & Laboisse, C. L. (1984). Emergence of permanently differentiated cell clones in a human colonic cancer cell line in culture after treatment with sodium butyrate. Cancer Res, 44(9), 3961-3969.

Aykan, N. F. (2015). Red Meat and Colorectal Cancer. Oncology Reviews, 9(1), 288. doi: 10.4081/oncol.2015.288

Barnard, J. & Warwick, G. (1993). Butyrate rapidly induces growth inhibition and differentiation in HT-29 cells. Cell Growth Differ, 4(6), 495-501.

Bastide, N. M., Chenni, F., Audebert, M., Santarelli, R. L., Taché, S., Naud, N., Baradat, M., Jouanin, I., Surya, R., Hobbs, D. A., Kuhnle, G. G., Raymond-Letron, I., Gueraud, F., Corpet, D. E. & Pierre, F. H. F. (2015). A Central Role for Heme Iron in Colon Carcinogenesis Associated with Red Meat Intake. Cancer Research, 75(5), 870.

Bastide, N. M., Pierre, F. H. F. & Corpet, D. E. (2011). Heme Iron from Meat and Risk of Colorectal Cancer: A Meta-analysis and a Review of the Mechanisms Involved. Cancer Prevention Research, 4(2), 177-184. doi: 10.1158/1940-6207.capr-10-0113

Bates, R. C. & Mercurio, A. (2005). The epithelial-mesenchymal tansition (EMT) and colorectal cancer progression. Cancer Biology & Therapy, 4(4), 371-376. doi: 10.4161/cbt.4.4.1655

Benard, O. & Balasubramanian, K. A. (1997). Modulation of glutathione level during butyrate-induced differentiation in human colon derived HT-29 cells. Molecular and Cellular Biochemistry, 170(1), 109-114. doi: 10.1023/a:1006892929652 68

Bergman, E. N. (1990). Energy contributions of volatile fatty acids from the gastrointestinal tract in various species. Physiological Reviews, 70(2), 567-590.

Bhowmick, N. A., Ghiassi, M., Bakin, A., Aakre, M., Lundquist, C. A., Engel, M. E., Arteaga, C. L. & Moses, H. L. (2001). Transforming Growth Factor-β1 Mediates Epithelial to Mesenchymal Transdifferentiation through a RhoA-dependent Mechanism. Molecular Biology of the Cell, 12(1), 27-36.

Bienz, M. & Clevers, H. (2000). Linking Colorectal Cancer to Wnt Signaling. Cell, 103(2), 311-320. doi: http://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)00122-7

Bingham, S. A., Hughes, R. & Cross, A. J. (2002). Effect of white versus red meat on endogenous N-nitrosation in the human colon and further evidence of a dose response. J Nutr, 132(11 Suppl), 3522S-3525S.

Blanpain, C., Mohrin, M., Sotiropoulou, P. A. & Passegué, E. (2011). DNA-Damage Response in Tissue-Specific and Cancer Stem Cells. Cell Stem Cell, 8(1), 16-29. doi: https://doi.org/10.1016/j.stem.2010.12.012

Borges-Canha, M., Portela-Cidade, J. P., Dinis-Ribeiro, M., Leite-Moreira, A. F. & Pimentel-Nunes, P. (2015). Role of colonic microbiota in colorectal carcinogenesis: a systematic review. Rev Esp Enferm Dig, 107(11), 659-671. doi: 10.17235/reed.2015.3830/2015

Bouvard, V., Loomis, D., Guyton, K. Z., Grosse, Y., Ghissassi, F. E., Benbrahim-Tallaa, L., Guha, N., Mattock, H. & Straif, K. (2015). Carcinogenicity of consumption of red and processed meat. The Lancet Oncology, 16(16), 1599-1600. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00444-1

Boyle, P. & Langman, J. S. (2000). ABC of colorectal cancer: Epidemiology. BMJ, 321(7264), 805-808.

Brandacher, G., Perathoner, A., Ladurner, R., Schneeberger, S., Obrist, P., Winkler, C., Werner, E. R., Werner-Felmayer, G., Weiss, H. G., Göbel, G., Margreiter, R., Königsrainer, A., Fuchs, D. & Amberger, A. (2006). Prognostic value of indoleamine 2,3-dioxygenase expression in colorectal cancer: effect on tumor-infiltrating T cells. Clinical Cancer Research, 12(4), 1144.

Bryan, N. S., Calvert, J. W., Elrod, J. W., Gundewar, S., Ji, S. Y. & Lefer, D. J. (2007). Dietary nitrite supplementation protects against myocardial ischemia-reperfusion injury. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 104(48), 19144-19149. doi: 10.1073/pnas.0706579104

Bultman, S. J. (2014). Molecular Pathways: Gene–Environment Interactions Regulating Dietary Fiber Induction of Proliferation and Apoptosis via Butyrate for Cancer Prevention. Clinical Cancer Research, 20(4), 799.

Cairns, R. A., Harris, I. S. & Mak, T. W. (2011). Regulation of cancer cell metabolism. Nat Rev Cancer, 11(2), 85-95.

Carpenter, C. E. & Mahoney, A. W. (1992). Contributions of heme and nonheme iron to human nutrition. Crit Rev Food Sci Nutr, 31(4), 333-367. doi: 10.1080/10408399209527576

Chen, E. I. (2012). Mitochondrial dysfunction and cancer metastasis. J Bioenerg Biomembr, 44(6), 619-622. doi: 10.1007/s10863-012-9465-9 69

Christensen, J., El-Gebali, S., Natoli, M., Sengstag, T., Delorenzi, M., Bentz, S., Bouzourene, H., Rumbo, M., Felsani, A., Siissalo, S., Hirvonen, J., Vila, M. R., Saletti, P., Aguet, M. & Anderle, P. (2012). Defining new criteria for selection of cell-based intestinal models using publicly available databases. BMC Genomics, 13(1), 274. doi: 10.1186/1471-2164-13-274

Christensen, J., El-Gebali, S., Natoli, M., Sengstag, T., Delorenzi, M., Bentz, S., Bouzourene, H., Rumbo, M., Felsani, A., Siissalo, S., Hirvonen, J., Vila, M. R., Saletti, P., Aguet, M. & Anderle, P. (2012). Defining new criteria for selection of cell-based intestinal models using publicly available databases. BMC Genomics, 13, 274. doi: 10.1186/1471-2164-13-274

Clevers, H. (2006). Wnt/beta-catenin signaling in development and disease. Cell, 127(3), 469-480. doi: 10.1016/j.cell.2006.10.018

Clevers, H. (2013). The Intestinal Crypt, A Prototype Stem Cell Compartment. Cell, 154(2), 274-284. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.07.004

Cohen, E., Ophir, I. & Shaul, Y. B. (1999). Induced differentiation in HT29, a human colon adenocarcinoma cell line. Journal of Cell Science, 112(16), 2657-2666.

Colorectal Cancer Staging. (2004). CA: A Cancer Journal for Clinicians, 54(6), 362-365. doi: 10.3322/canjclin.54.6.362

Conrad, M. E. & Umbreit, J. N. (2000). Iron absorption and transport-an update. Am J Hematol, 64(4), 287-298.

Corpet, D. E. (2011). Red meat and colon cancer: Should we become vegetarians, or can we make meat safer? Meat Science, 89(3), 310-316. doi: http://doi.org/10.1016/j.meatsci.2011.04.009

Csordas, A. (1996). Butyrate, aspirin and colorectal cancer. Eur J Cancer Prev, 5(4), 221-231.

CTCA. (2017). Colorectal Cancer stages.

Cummings, J. H., Pomare, E. W., Branch, W. J., Naylor, C. P. & Macfarlane, G. T. (1987). Short chain fatty acids in human large intestine, portal, hepatic and venous blood. Gut, 28(10), 1221-1227.

David, L. A., Maurice, C. F., Carmody, R. N., Gootenberg, D. B., Button, J. E., Wolfe, B. E., Ling, A. V., Devlin, A. S., Varma, Y., Fischbach, M. A., Biddinger, S. B., Dutton, R. J. & Turnbaugh, P. J. (2014). Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature, 505(7484), 559-563. doi: 10.1038/nature12820

de Vogel, J., van-Eck, W. B., Sesink, A. L., Jonker-Termont, D. S., Kleibeuker, J. & van der Meer, R. (2008). Dietary heme injures surface epithelium resulting in hyperproliferation, inhibition of apoptosis and crypt hyperplasia in rat colon. Carcinogenesis, 29(2), 398-403. doi: 10.1093/carcin/bgm278

DeBerardinis, R. J., Mancuso, A., Daikhin, E., Nissim, I., Yudkoff, M., Wehrli, S. & Thompson, C. B. (2007). Beyond aerobic glycolysis: transformed cells can engage in glutamine metabolism that exceeds the requirement for protein and nucleotide synthesis. Proc Natl Acad Sci U S A, 104(49), 19345-19350. doi: 10.1073/pnas.0709747104

Demeyer, D., Mertens, B., De Smet, S. & Ulens, M. (2016). Mechanisms Linking Colorectal Cancer to the Consumption of (Processed) Red Meat: A Review. Crit Rev Food Sci Nutr, 56(16), 2747-2766. doi: 10.1080/10408398.2013.873886 70

Deonarain, M. P., Kousparou, C. A. & Epenetos, A. A. (2009). Antibodies targeting cancer stem cells: a new paradigm in immunotherapy? MAbs, 1(1), 12-25.

Diegelmann, J., Olszak, T., Göke, B., Blumberg, R. S. & Brand, S. (2012). A Novel Role for Interleukin-27 (IL-27) as Mediator of Intestinal Epithelial Barrier Protection Mediated via Differential Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT) Protein Signaling and Induction of Antibacterial and Anti-inflammatory Proteins. Journal of Biological Chemistry, 287(1), 286-298. doi: 10.1074/jbc.M111.294355

Donohoe, D. R., Collins, L. B., Wali, A., Bigler, R., Sun, W. & Bultman, S. J. (2012). The Warburg Effect Dictates the Mechanism of Butyrate Mediated Histone Acetylation and Cell Proliferation. Molecular cell, 48(4), 612-626. doi: 10.1016/j.molcel.2012.08.033

Edwards, B. K., Ward, E., Kohler, B. A., Eheman, C., Zauber, A. G., Anderson, R. N., Jemal, A., Schymura, M. J., Lansdorp-Vogelaar, I., Seeff, L. C., van Ballegooijen, M., Goede, S. L. & Ries, L. A. G. (2010). Annual report to the nation on the status of cancer, 1975-2006, featuring colorectal cancer trends and impact of interventions (risk factors, screening, and treatment) to reduce future rates. Cancer, 116(3), 544-573. doi: 10.1002/cncr.24760

Ellenrieder, V., Hendler, S. F., Boeck, W., Seufferlein, T., Menke, A., Ruhland, C., Adler, G. & Gress, T. M. (2001). Transforming Growth Factor β1 Treatment Leads to an Epithelial-Mesenchymal Transdifferentiation of Pancreatic Cancer Cells Requiring Extracellular Signal-regulated Kinase 2 Activation. Cancer Research, 61(10), 4222.

Etemadi, A., Sinha, R., Ward, M. H., Graubard, B. I., Inoue-Choi, M., Dawsey, S. M. & Abnet, C. C. (2017). Mortality from different causes associated with meat, heme iron, nitrates, and nitrites in the NIH-AARP Diet and Health Study: population based cohort study. BMJ, 357.

Fearon, E. R. & Vogelstein, B. (1990). A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell, 61(5), 759-767. doi: http://dx.doi.org/10.1016/0092-8674(90)90186-I

Ganapathy, V., Thangaraju, M. & Prasad, P. D. (2009). Nutrient transporters in cancer: Relevance to Warburg hypothesis and beyond. Pharmacology & Therapeutics, 121(1), 29-40. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2008.09.005

Gao, R., Gao, Z., Huang, L. & Qin, H. (2017). Gut microbiota and colorectal cancer. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, 1-13. doi: 10.1007/s10096-016-2881-8

Garza-Treviño, E. N., Said-Fernández, S. L. & Martínez-Rodríguez, H. G. (2015). Understanding the colon cancer stem cells and perspectives on treatment. Cancer Cell International, 15(1), 2. doi: 10.1186/s12935-015-0163-7

GHR. (2017). Explore the normal functions of human genes and the health implications of genetic changes. Retrieved June 5, 2017, from https://ghr.nlm.nih.gov/gene

Glei, M., Klenow, S., Sauer, J., Wegewitz, U., Richter, K. & Pool-Zobel, B. L. (2006). Hemoglobin and hemin induce DNA damage in human colon tumor cells HT29 clone 19A and in primary human colonocytes. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 594(1–2), 162-171. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2005.08.006

Haggar, F. A. & Boushey, R. P. (2009). Colorectal Cancer Epidemiology: Incidence, Mortality, Survival, and Risk Factors. Clinics in Colon and Rectal Surgery, 22(4), 191-197. doi: 10.1055/s-0029-1242458 71

Hague, A., Butt, A. J. & Paraskeva, C. (1996). The role of butyrate in human colonic epithelial cells: an energy source or inducer of differentiation and apoptosis? Proc Nutr Soc, 55(3), 937-943.

Hague, A., Singh, B. & Paraskeva, C. (1997). Butyrate acts as a survival factor for colonic epithelial cells: Further fuel for the in vivo versus in vitro debate. Gastroenterology, 112(3), 1036-1040. doi: http://dx.doi.org/10.1053/gast.1997.v112.agast971036

Hanahan, D. & Weinberg, R. A. (2000). The Hallmarks of Cancer. Cell, 100(1), 57-70. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9

Hijova, E. & Chmelarova, A. (2007). Short chain fatty acids and colonic health. Bratisl Lek Listy, 108(8), 354-358.

Hirohashi, S. (1998). Inactivation of the E-Cadherin-Mediated Cell Adhesion System in Human Cancers. The American Journal of Pathology, 153(2), 333-339.

Huelsken, J. & Behrens, J. (2002). The Wnt signalling pathway. Journal of Cell Science, 115(21), 3977.

Hwang, C.-I., Matoso, A., Corney, D. C., Flesken-Nikitin, A., Körner, S., Wang, W., Boccaccio, C., Thorgeirsson, S. S., Comoglio, P. M., Hermeking, H. & Nikitin, A. Y. (2011). Wild-type p53 controls cell motility and invasion by dual regulation of MET expression. Proceedings of the National Academy of Sciences, 108(34), 14240-14245. doi: 10.1073/pnas.1017536108

IARC. (2010). IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Ingested nitrate and nitrite, and cyanobacterial peptide toxins. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum, 94, v-vii, 1-412.

IARC. (2015). Globocan 2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012.

IJssennagger, N., de Wit, N., Muller, M. & van der Meer, R. (2012). Dietary heme-mediated PPARalpha activation does not affect the heme-induced epithelial hyperproliferation and hyperplasia in mouse colon. PLoS ONE, 7(8), e43260. doi: 10.1371/journal.pone.0043260

IJssennagger, N., Rijnierse, A., de Wit, N., Jonker-Termont, D., Dekker, J., Muller, M. & van der Meer, R. (2012). Dietary haem stimulates epithelial cell turnover by downregulating feedback inhibitors of proliferation in murine colon. Gut, 61(7), 1041-1049. doi: 10.1136/gutjnl-2011-300239

Ijssennagger, N., Rijnierse, A., de Wit, N. J., Boekschoten, M. V., Dekker, J., Schonewille, A., Muller, M. & van der Meer, R. (2013). Dietary heme induces acute oxidative stress, but delayed cytotoxicity and compensatory hyperproliferation in mouse colon. Carcinogenesis, 34(7), 1628-1635. doi: 10.1093/carcin/bgt084

Ilyas, M., Tomlinson, I. P., Rowan, A., Pignatelli, M. & Bodmer, W. F. (1997). Beta-catenin mutations in cell lines established from human colorectal cancers. Proc Natl Acad Sci U S A, 94(19), 10330-10334.

Itzkowitz, S. H. & Yio, X. (2004). Inflammation and cancer IV. Colorectal cancer in inflammatory bowel disease: the role of inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 287(1), G7-17. doi: 10.1152/ajpgi.00079.2004

Jädert, C., Phillipson, M., Holm, L., Lundberg, J. O. & Borniquel, S. (2014). Preventive and therapeutic effects of nitrite supplementation in experimental inflammatory bowel disease. Redox Biology, 2, 73-81. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.redox.2013.12.012 72

Janout, V. & Kollárová, H. (2001). Epidemiology of colorectal cancer. Biomedical papers, 145(1), 5-10. doi: 10.5507/bp.2001.001

Jeyakumar, A., Dissabandara, L. & Gopalan, V. (2016). A critical overview on the biological and molecular features of red and processed meat in colorectal carcinogenesis. Journal of Gastroenterology, 1-12. doi: 10.1007/s00535-016-1294-x

Johnson, R. L. & Fleet, J. C. (2013). Animal Models of Colorectal Cancer. Cancer metastasis reviews, 32(0), 39-61. doi: 10.1007/s10555-012-9404-6

Kalluri, R. & Weinberg, R. A. (2009). The basics of epithelial-mesenchymal transition. The Journal of Clinical Investigation, 119(6), 1420-1428. doi: 10.1172/JCI39104

Kinzler, K. W. & Vogelstein, B. (1996). Lessons from Hereditary Colorectal Cancer. Cell, 87(2), 159-170. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81333-1

Knekt, P., Jarvinen, R., Dich, J. & Hakulinen, T. (1999). Risk of colorectal and other gastro-intestinal cancers after exposure to nitrate, nitrite and N-nitroso compounds: a follow-up study. Int J Cancer, 80(6), 852-856.

Korinek, V., Barker, N., Morin, P. J., van Wichen, D., de Weger, R., Kinzler, K. W., Vogelstein, B. & Clevers, H. (1997). Constitutive transcriptional activation by a beta-catenin-Tcf complex in APC-/- colon carcinoma. Science, 275(5307), 1784-1787.

Kreso, A. & Dick, J. E. (2014). Evolution of the cancer stem cell model. Cell Stem Cell, 14(3), 275-291. doi: 10.1016/j.stem.2014.02.006

Lee, D. H., Anderson, K. E., Harnack, L. J., Folsom, A. R. & Jacobs, D. R., Jr. (2004). Heme iron, zinc, alcohol consumption, and colon cancer: Iowa Women's Health Study. J Natl Cancer Inst, 96(5), 403-407.

Levin, M. S. & Davis, A. E. (1997). Retinoic acid increases cellular retinol binding protein II mRNA and retinol uptake in the human intestinal Caco-2 cell line. J Nutr, 127(1), 13-17.

Lipkin, M. (1988). Biomarkers of increased susceptibility to gastrointestinal cancer: new application to studies of cancer prevention in human subjects. Cancer Res, 48(2), 235-245.

Lipkin, M., Reddy, B., Newmark, H. & Lamprecht, S. A. (1999). Dietary factors in human colorectal cancer. Annu Rev Nutr, 19, 545-586. doi: 10.1146/annurev.nutr.19.1.545

Lombardi-Boccia, G., Martinez-Dominguez, B. & Aguzzi, A. (2002). Total Heme and Non-heme Iron in Raw and Cooked Meats. Journal of Food Science, 67(5), 1738-1741. doi: 10.1111/j.1365-2621.2002.tb08715.x

Louis, P., Hold, G. L. & Flint, H. J. (2014). The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer. Nat Rev Micro, 12(10), 661-672. doi: 10.1038/nrmicro3344

Mariadason, J. M., Velcich, A., Wilson, A. J., Augenlicht, L. H. & Gibson, P. R. (2001). Resistance to butyrate-induced cell differentiation and apoptosis during spontaneous Caco-2 cell differentiation. Gastroenterology, 120(4), 889-899.

Marmot, M., Atinmo, T., Byers, T., Chen, J., Hirohata, T., Jackson, A., James, W., Kolonel, L., Kumanyika, S. & Leitzmann, C. (2007). Food, nutrition, physical activity, and the prevention of cancer: a global perspective. 73

Martínez-Maqueda, D., Miralles, B. & Recio, I. (2015). HT29 Cell Line (pp. 113-124).

McAfee, A. J., McSorley, E. M., Cuskelly, G. J., Moss, B. W., Wallace, J. M. W., Bonham, M. P. & Fearon, A. M. (2010). Red meat consumption: An overview of the risks and benefits. Meat Science, 84(1), 1-13. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.meatsci.2009.08.029

McIntyre, R. E., Buczacki, S. J. A., Arends, M. J. & Adams, D. J. (2015). Mouse models of colorectal cancer as preclinical models. Bioessays, 37(8), 909-920. doi: 10.1002/bies.201500032

Medina, V., Edmonds, B., Young, G. P., James, R., Appleton, S. & Zalewski, P. D. (1997). Induction of caspase-3 protease activity and apoptosis by butyrate and trichostatin A (inhibitors of histone deacetylase): dependence on protein synthesis and synergy with a mitochondrial/cytochrome c-dependent pathway. Cancer Res, 57(17), 3697-3707.

Metz, R., DuHadaway, J. B., Kamasani, U., Laury-Kleintop, L., Muller, A. J. & Prendergast, G. C. (2007). Novel Tryptophan Catabolic Enzyme IDO2 Is the Preferred Biochemical Target of the Antitumor Indoleamine 2,3-Dioxygenase Inhibitory Compound D-1-Methyl-Tryptophan. Cancer Research, 67(15), 7082.

Molenaar, M., van de Wetering, M., Oosterwegel, M., Peterson-Maduro, J., Godsave, S., Korinek, V., Roose, J., Destrée, O. & Clevers, H. (1996). XTcf-3 Transcription Factor Mediates β-Catenin-Induced Axis Formation in Xenopus Embryos. Cell, 86(3), 391-399. doi: https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80112-9

Moore, N. & Lyle, S. (2011). Quiescent, Slow-Cycling Stem Cell Populations in Cancer: A Review of the Evidence and Discussion of Significance. Journal of Oncology, 2011. doi: 10.1155/2011/396076

Muller, A. J., DuHadaway Jb Fau - Donover, P. S., Donover Ps Fau - Sutanto-Ward, E., Sutanto-Ward E Fau - Prendergast, G. C. & Prendergast, G. C. Inhibition of indoleamine 2,3-dioxygenase, an immunoregulatory target of the cancer suppression gene Bin1, potentiates cancer chemotherapy. (1078-8956 (Print)).

Munn, D. H. & Mellor, A. L. (2007). Indoleamine 2,3-dioxygenase and tumor-induced tolerance. Journal of Clinical Investigation, 117(5), 1147-1154. doi: 10.1172/JCI31178

Nagase, H. & Nakamura, Y. (1993). Mutations of the APC (adenomatous polyposis coli) gene. Hum Mutat, 2(6), 425-434. doi: 10.1002/humu.1380020602

Oostinder, M., Alexander, J., Amdam, G. V., Andersen, G., Bryan, N. S., Chen, D., Corpet, D. E., De Smet, S., Dragsted, L. O., Haug, A., Karlsson, A. H., Kleter, G., de Kok, T. M., Kulseng, B., Milkowski, A. L., Martin, R. J., Pajari, A.-M., Paulsen, J. E., Pickova, J., Rudi, K., Sødring, M., Weed, D. L. & Egelandsdal, B. (2014). The role of red and processed meat in colorectal cancer development: a perspective. Meat Science, 97(4), 583-596.

Opitz, C. A., Litzenburger, U. M., Sahm, F., Ott, M., Tritschler, I., Trump, S., Schumacher, T., Jestaedt, L., Schrenk, D., Weller, M., Jugold, M., Guillemin, G. J., Miller, C. L., Lutz, C., Radlwimmer, B., Lehmann, I., von Deimling, A., Wick, W. & Platten, M. (2011). An endogenous tumour-promoting ligand of the human aryl hydrocarbon receptor. Nature, 478(7368), 197-203. doi: http://www.nature.com/nature/journal/v478/n7368/abs/nature10491.html#su… 74

Palmieri, V., Lucchetti, D., Papi, M., Calapà, F., Ciasca, G., Sgambato, A. & De Spirito, M. (2017). Mechanic Adaptability of Metastatic Cells in Colon Cancer. In C. S. Korach, S. A. Tekalur & P. Zavattieri (Eds.), Mechanics of Biological Systems and Materials, Volume 6: Proceedings of the 2016 Annual Conference on Experimental and Applied Mechanics (pp. 1-9). Cham: Springer International Publishing.

Pannuti, A., Foreman, K., Rizzo, P., Osipo, C., Golde, T., Osborne, B. & Miele, L. (2010). Targeting Notch to target cancer stem cells. Clin Cancer Res, 16(12), 3141-3152. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-09-2823

Parsons, D. W., Jones, S., Zhang, X., Lin, J. C.-H., Leary, R. J., Angenendt, P., Mankoo, P., Carter, H., Siu, I. M., Gallia, G. L., Olivi, A., McLendon, R., Rasheed, B. A., Keir, S., Nikolskaya, T., Nikolsky, Y., Busam, D. A., Tekleab, H., Diaz, L. A., Hartigan, J., Smith, D. R., Strausberg, R. L., Marie, S. K. N., Shinjo, S. M. O., Yan, H., Riggins, G. J., Bigner, D. D., Karchin, R., Papadopoulos, N., Parmigiani, G., Vogelstein, B., Velculescu, V. E. & Kinzler, K. W. (2008). An Integrated Genomic Analysis of Human Glioblastoma Multiforme. Science, 321(5897), 1807.

Pierre, F., Freeman, A., Taché, S., Van der Meer, R. & Corpet, D. E. (2004). Beef Meat and Blood Sausage Promote the Formation of Azoxymethane-Induced Mucin-Depleted Foci and Aberrant Crypt Foci in Rat Colons. J Nutr, 134(10), 2711-2716.

Pierre, F., Tache, S., Petit, C. R., Van der Meer, R. & Corpet, D. E. (2003). Meat and cancer: haemoglobin and haemin in a low-calcium diet promote colorectal carcinogenesis at the aberrant crypt stage in rats. Carcinogenesis, 24(10), 1683-1690. doi: 10.1093/carcin/bgg130

Pierre, F. H. F., Martin, O. C. B., Santarelli, R. L., Taché, S., Naud, N., Guéraud, F., Audebert, M., Dupuy, J., Meunier, N., Attaix, D., Vendeuvre, J.-L., Mirvish, S. S., Kuhnle, G. C. G., Cano, N. & Corpet, D. E. (2013). Calcium and α-tocopherol suppress cured-meat promotion of chemically induced colon carcinogenesis in rats and reduce associated biomarkers in human volunteers. The American Journal of Clinical Nutrition, 98(5), 1255-1262. doi: 10.3945/ajcn.113.061069

Prendergast, G. C. (2011). Cancer: Why tumours eat tryptophan. Nature, 478(7368), 192-194.

Qiao, L. & Feng, Y. (2013). Intakes of heme iron and zinc and colorectal cancer incidence: a meta-analysis of prospective studies. Cancer Causes & Control, 24(6), 1175-1183. doi: 10.1007/s10552-013-0197-x

Rajput, A., Dominguez San Martin, I., Rose, R., Beko, A., Levea, C., Sharratt, E., Mazurchuk, R., Hoffman, R. M., Brattain, M. G. & Wang, J. (2008). Characterization of HCT116 human colon cancer cells in an orthotopic model. J Surg Res, 147(2), 276-281. doi: 10.1016/j.jss.2007.04.021

Rao, J. N., Li, J., Li, L., Bass, B. L. & Wang, J. Y. (1999). Differentiated intestinal epithelial cells exhibit increased migration through polyamines and myosin II. Am J Physiol, 277(6 Pt 1), G1149-1158.

Roediger, W. E. W. (1982). Utilization of Nutrients by Isolated Epithelial Cells of the Rat Colon. Gastroenterology, 83(2), 424-429. doi: 10.1016/S0016-5085(82)80339-9

Rombouts, C., Hemeryck, L. Y., Van Hecke, T., De Smet, S., De Vos, W. H. & Vanhaecke, L. (2017). Untargeted metabolomics of colonic digests reveals kynurenine pathway metabolites, dityrosine and 3-dehydroxycarnitine as red versus white meat discriminating metabolites. Scientific Reports, 7, 42514. doi: 10.1038/srep42514

Roos-Mattjus, P. & Sistonen, L. (2004). The ubiquitin-proteasome pathway. Ann Med, 36(4), 285-295. 75

Rossi, D. J., Jamieson, C. H. & Weissman, I. L. (2008). Stems cells and the pathways to aging and cancer. Cell, 132(4), 681-696. doi: 10.1016/j.cell.2008.01.036

Sablina, A. A., Chumakov, P. M. & Kopnin, B. P. (2003). Tumor Suppressor p53 and Its Homologue p73α Affect Cell Migration. Journal of Biological Chemistry, 278(30), 27362-27371. doi: 10.1074/jbc.M300547200

Saffhill, R., Margison, G. P. & O'Connor, P. J. (1985). Mechanisms of carcinogenesis induced by alkylating agents. Biochim Biophys Acta, 823(2), 111-145.

Samuel, B. S., Shaito, A., Motoike, T., Rey, F. E., Backhed, F., Manchester, J. K., Hammer, R. E., Williams, S. C., Crowley, J., Yanagisawa, M. & Gordon, J. I. (2008). Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 105(43), 16767-16772. doi: 10.1073/pnas.0808567105

Santarelli, R. L., Pierre, F. & Corpet, D. E. (2008). Processed meat and colorectal cancer: a review of epidemiologic and experimental evidence. Nutrition and Cancer, 60(2), 131-144. doi: 10.1080/01635580701684872

Schafer, F. Q. & Buettner, G. R. (2001). Redox environment of the cell as viewed through the redox state of the glutathione disulfide/glutathione couple. Free Radical Biology and Medicine, 30(11), 1191-1212. doi: https://doi.org/10.1016/S0891-5849(01)00480-4

Schwartz, S. & Ellefson, M. (1985). Quantitative fecal recovery of ingested hemoglobin-heme in blood: Comparisons by HemoQuant assay with ingested meat and fish. Gastroenterology, 89(1), 19-26. doi: http://dx.doi.org/10.1016/0016-5085(85)90740-1

Sesink, A. L., Termont, D. S., Kleibeuker, J. H. & Van der Meer, R. (1999). Red meat and colon cancer: the cytotoxic and hyperproliferative effects of dietary heme. Cancer Res, 59(22), 5704-5709.

Shaw, J. P. & Chou, I. N. (1986). Elevation of intracellular glutathione content associated with mitogenic stimulation of quiescent fibroblasts. J Cell Physiol, 129(2), 193-198. doi: 10.1002/jcp.1041290210

Simon, K. (2016). Colorectal cancer development and advances in screening. Clinical Interventions in Aging, 11, 967-976. doi: 10.2147/CIA.S109285

Sivaprakasam, S., Prasad, P. D. & Singh, N. (2016). Benefits of short-chain fatty acids and their receptors in inflammation and carcinogenesis. Pharmacology & Therapeutics, 164, 144-151. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2016.04.007

Society, A. C. (2015). Cancer Facts & Figures 2015.

Suthanthiran, M., Anderson, M. E., Sharma, V. K. & Meister, A. (1990). Glutathione regulates activation-dependent DNA synthesis in highly purified normal human T lymphocytes stimulated via the CD2 and CD3 antigens. Proc Natl Acad Sci U S A, 87(9), 3343-3347.

Terradez, P., Asensi, M., Lasso de la Vega, M. C., Puertes, I. R., Vina, J. & Estrela, J. M. (1993). Depletion of tumour glutathione in vivo by buthionine sulphoximine: modulation by the rate of cellular proliferation and inhibition of cancer growth. Biochem J, 292 ( Pt 2), 477-483. 76

Thaker, A. I., Rao, M. S., Bishnupuri, K. S., Kerr, T. A., Foster, L., Marinshaw, J. M., Newberry, R. D., Stenson, W. F. & Ciorba, M. A. (2013). IDO1 Metabolites Activate β-catenin Signaling to Promote Cancer Cell Proliferation and Colon Tumorigenesis in Mice. Gastroenterology, 145(2), 416-425.e414. doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2013.05.002

Thangaraju, M., Carswell, K. N., Prasad, P. D. & Ganapathy, V. (2009). Colon cancer cells maintain low levels of pyruvate to avoid cell death caused by inhibition of HDAC1/HDAC3. Biochem J, 417(1), 379-389. doi: 10.1042/bj20081132

Thangaraju, M., Cresci, G. A., Liu, K., Ananth, S., Gnanaprakasam, J. P., Browning, D. D., Mellinger, J. D., Smith, S. B., Digby, G. J., Lambert, N. A., Prasad, P. D. & Ganapathy, V. (2009). GPR109A Is a G-protein–Coupled Receptor for the Bacterial Fermentation Product Butyrate and Functions as a Tumor Suppressor in Colon. Cancer Research, 69(7), 2826.

van den Brink, G. R., Bleuming, S. A., Hardwick, J. C., Schepman, B. L., Offerhaus, G. J., Keller, J. J., Nielsen, C., Gaffield, W., van Deventer, S. J., Roberts, D. J. & Peppelenbosch, M. P. (2004). Indian Hedgehog is an antagonist of Wnt signaling in colonic epithelial cell differentiation. Nat Genet, 36(3), 277-282. doi: 10.1038/ng1304

Van Rymenant, E., Abranko, L., Tumova, S., Grootaert, C., Van Camp, J., Williamson, G. & Kerimi, A. (2017). Chronic exposure to short-chain fatty acids modulates transport and metabolism of microbiome-derived phenolics in human intestinal cells. J Nutr Biochem, 39, 156-168. doi: 10.1016/j.jnutbio.2016.09.009

Vermeulen, L., De Sousa, E. M. F., van der Heijden, M., Cameron, K., de Jong, J. H., Borovski, T., Tuynman, J. B., Todaro, M., Merz, C., Rodermond, H., Sprick, M. R., Kemper, K., Richel, D. J., Stassi, G. & Medema, J. P. (2010). Wnt activity defines colon cancer stem cells and is regulated by the microenvironment. Nat Cell Biol, 12(5), 468-476. doi: 10.1038/ncb2048

Walker, A. W., Ince, J., Duncan, S. H., Webster, L. M., Holtrop, G., Ze, X., Brown, D., Stares, M. D., Scott, P., Bergerat, A., Louis, P., McIntosh, F., Johnstone, A. M., Lobley, G. E., Parkhill, J. & Flint, H. J. (2011). Dominant and diet-responsive groups of bacteria within the human colonic microbiota. The ISME journal, 5(2), 220-230. doi: 10.1038/ismej.2010.118

WCRF. (2007). Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective.

WCRF. (2015). Colorectal cancer statistics. from http://www.wcrf.org/int/cancer-facts-figures/data-specific-cancers/colo…

WCRF/AICR. (2016). Summary of strong evidence on diet, nutrition, physical activity and prevention of cancer.

Williams, P. (2007). Nutritional composition of red meat. Nutrition & Dietetics, 64, S113-S119. doi: 10.1111/j.1747-0080.2007.00197.x

Yu, D. C., Waby, J. S., Chirakkal, H., Staton, C. A. & Corfe, B. M. (2010). Butyrate suppresses expression of neuropilin I in colorectal cell lines through inhibition of Sp1 transactivation. Molecular Cancer, 9(1), 1-13. doi: 10.1186/1476-4598-9-276

Yuasa, H. J. & Ball, H. J. (2011). Molecular evolution and characterization of fungal indoleamine 2,3-dioxygenases. J Mol Evol, 72(2), 160-168. doi: 10.1007/s00239-010-9412-5 77

Yuasa, H. J., Ushigoe, A. & Ball, H. J. (2011). Molecular evolution of bacterial indoleamine 2,3-dioxygenase. Gene, 485(1), 22-31. doi: 10.1016/j.gene.2011.06.002

Zhang, J., Yi, M., Zha, L., Chen, S., Li, Z., Li, C., Gong, M., Deng, H., Chu, X., Chen, J., Zhang, Z., Mao, L. & Sun, S. (2016). Sodium Butyrate Induces Endoplasmic Reticulum Stress and Autophagy in Colorectal Cells: Implications for Apoptosis. PLoS ONE, 11(1), e0147218. doi: 10.1371/journal.pone.0147218

Zhang, T., Otevrel, T., Gao, Z., Gao, Z., Ehrlich, S. M., Fields, J. Z. & Boman, B. M. (2001). Evidence That APC Regulates Survivin Expression. Cancer Research, 61(24), 8664.

Zweibaum, A., Pinto, M., Chevalier, G., Dussaulx, E., Triadou, N., Lacroix, B., Haffen, K., Brun, J. L. & Rousset, M. (1985). Enterocytic differentiation of a subpopulation of the human colon tumor cell line HT-29 selected for growth in sugar-free medium and its inhibition by glucose. J Cell Physiol, 122(1), 21-29. doi: 10.1002/jcp.1041220105

Universiteit of Hogeschool
Bio-ingenieurswetenschappen Levensmiddelenwetenschappen en voeding
Publicatiejaar
2017
Promotor(en)
Prof. John Van Camp
Kernwoorden
Share this on: