Verdeling van het elektrisch veld en elektrodynamica van de neuronen tijdens diepe hersenstimulatie

Thomas Tarnaud Wout Joseph Luc Martens Emmeric Tanghe Günter Vermeeren
Diepe hersenstimulatie (DBS) wordt gebruikt om verschillende bewegings- en neuropsychiatrische stoornissen te behandelen. Eerst worden de elektromagnetische velden, opgewekt tijdens DBS, bestudeerd met computersimulaties. Vervolgens wordt de neuronale respons onderzocht aan de hand van een programma dat voor de scriptie geschreven werd.

Modelleren van het gedrag van neuronen tijdens diepe hersenstimulatie

Modelleren van het gedrag van neuronen tijdens diepe hersenstimulatie

Diepe hersenstimulatie (deep brain stimulation in het Engels, afgekort als DBS) wordt toegepast om bewegingsstoornissen te behandelen, zoals essentiële tremor, de ziekte van Parkinson en dystonie. Daarnaast wordt DBS ook ingezet of bestudeerd om verschillende neurologische aandoeningen te bestrijden, zoals bijvoorbeeld epilepsie, chronische pijn, depressie, de ziekte van Alzheimer, obsessieve-compulsieve stoornis, obesitas, verslaving,  het syndroom van Tourette, de ziekte van Huntington en bewustzijnstoornissen.

Om de diepe hersenen te kunnen stimuleren, wordt een elektrode tijdens een operatie ingebracht in de hersenen van de patiënt.  Deze elektrode wordt dan met geleidedraden, die zich onderhuids bevinden, verbonden met een neurostimulator onder het sleutelbeen. We kunnen deze neurostimulator opvatten als een “hersenpacemaker”, die stroompulsen zal verzenden naar de geïmplanteerde elektrode in de hersenen van de patiënt. De neurostimulator wekt op deze manier een elektromagnetisch veld op in de diepe hersenen, waarmee de chirurg het afwijkende gedrag van de neuronen zal trachten te corrigeren.

Werkingsmechanisme van diepe hersenstimulatie

Neuronen zijn zenuwcellen, die instaan voor het transport en de verwerking van elektrische en chemische signalen, onder andere in de hersenen. De bedoeling van diepe hersenstimulatie is om afwijkende neuronale activiteit te reduceren en de bijhorende symptomen in patiënten te bestrijden. Aangezien de signalen die neuronen doorsturen een duidelijke elektrische component hebben, is het logisch dat een elektromagnetisch veld in de hersenen het gedrag van deze neuronen zal beïnvloeden. Zo zal het tempo waarmee en het patroon waarin de neuronen deze elektrochemische signalen doorsturen, gewijzigd worden door DBS. Bovendien heeft diepe hersenstimulatie ook nog enkel andere gevolgen, zoals een toename in het doorstromingsdebiet van bloed in de hersenen en een toename van neurogenese (het onstaan van nieuwe neuronen).

De effectiviteit van diepe hersenstimulatie wordt echter beïnvloed door een groot aantal factoren, zoals bijvoorbeeld de vorm en locatie van de elektrode, de golfvorm van de stroompulsen, eigenschappen van het hersenweefsel rondom de elektrode en de neurologische aandoening. Om de behandeling zo doeltreffend mogelijk te maken, is het daarom belangrijk om zoveel mogelijk van deze factoren te optimaliseren. Het exacte werkingsmechanisme dat aan de grond ligt van de waargenomen effectiviteit van diepe hersenstimulatie is echter nog niet volledig begrepen en in zekere zin mysterieus. Daarom is het belangrijk dat tijdens het verbeteren van DBS er niet alleen rekening gehouden wordt met het opgewekte elektromagnetische veld, maar ook met het individuele en gemeenschappelijke gedrag van de neuronen. Het onderwerp van de scriptie gaat bijgevolg over het simuleren met de computer van het opgewekte elektromagnetische veld en simulaties van het gedrag van de neuronen, tijdens diepe hersenstimulatie.  

Computersimulaties van het elektromagnetische veld

De eerste stap, die noodzakelijk is om DBS met de computer te simuleren en te optimaliseren, is het bepalen van de verdeling van het elektromagnetisch veld in de hersenen. Hiervoor wordt in de scriptie een computermodel van de hersenen gebruikt: het MIDA-model (dit staat voor “multimodal imaging based detailed anatomical model”). Dit model bevat een hoge-resolutie voorstelling van het volledige hoofd. De gepaste elektromagnetische parameters worden dan met de computer toegekend aan elk van de verschillende structuren in de hersenen (zoals het hersenvocht, de thalamus, ...). Vervolgens lost de computer de elektromagnetische veldvergelijkingen in de hersenen op, voor verschillende mogelijke DBS-configuraties. Het is dan de bedoeling om de reactie van de neuronen te bepalen in een dergelijk elektromagnetisch veld. Vervolgens kan bepaald worden welke configuratie het meest doeltreffend is voor neurostimulatie. 

Deze manier van werken heeft duidelijk belangrijke voordelen ten opzichte van een experimentele benadering waarbij verschillende configuraties op de patiënt worden uitgetest tijdens de behandeling.  Enerzijds zouden de optimale neurostimulatie-parameters voor een specifieke patiënt al preoperatief kunnen bepaald worden, aan de hand van een gepersonaliseerd computermodel gebaseerd op zijn MRI-gegevens (magnetic resonance imaging). Anderzijds is het mogelijk om met de computer een groter aantal configuraties uit te testen, dan in het beperkt aantal programmeersessies gebeurt die na de operatie gehouden worden.       

Modellen voor het gedrag van neuronen tijdens DBS

Het gedrag van een neuron kan gekwantificeerd en dus objectief vastgelegd worden aan de hand van enkele parameters. Zo is bijvoorbeeld de spanning die over het membraan van het neuron staat belangrijk. Ook de toestand van de ionkanalen in het membraan kan vastgelegd worden en in cijfers gegoten worden. Het is dan de bedoeling het verloop van al deze parameters in de tijd te simuleren, om zo het gedrag van een neuron of een bundel van meerdere neuronen vast te leggen. Dit doel werd bereikt aan de hand van een programma dat tijdens de scriptie door mij werd geschreven. Hierin wordt ieder neuron opgedeeld in verschillende compartimenten, die elk beschreven worden door een gespecialiseerd wiskundig model. Zo kan bijvoorbeeld voor de celkern een ander model gebruikt worden, dan voor de zogenaamde knopen van Ranvier.

Het resultaat is dat ik uitspraken kan doen over de effectiviteit van een bepaalde configuratie. Zo kan bijvoorbeeld gekeken worden naar het percentage van neuronen die effectief geactiveerd zijn (deze neuronen beginnen dan signalen af te vuren) ten gevolge van de stimulatie. Hierbij is het belangrijk dat er rekening gehouden wordt met de eventueel nadelige effecten van activatie, wanneer een verkeerde bundel van neuronen gestimuleerd wordt. Ook wordt er in de scriptie opgemerkt dat de activatie van een neuron zich niet altijd kan uitbreiden tot de synaps. Omdat dit een gevolg is van de elektrode-configuratie, werd er ook gekeken naar de effecten van specifieke configuratie-parameters op het gedrag van een individueel neuron. Op die manier kan ik verschillende belangrijke conceptuele conclusies trekken over neurostimulatie, die kunnen helpen bij het verbeteren van het ontwerp van de elektrode en het bepalen van de ideale golfvorm voor de stroompulsen. 

 

Bibliografie

1. Benabid, A. L. Deep brain stimulation for Parkinson's disease. Current opinion in neurobiology, Elsevier.
2. Benabid, A. et al. Acute and long-term effects of subthalamic nucleus stimulation in Parkinson’s disease. Stereotactic and functional neurosurgery 62, 76–84 (1994).
3. Deuschl, G. et al. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson’s disease. New England Journal of Medicine 355, 896–908 (2006).
4. For Parkinson’s Disease Study Group, D.-B. S. et al. Deep-brain stimulation of the subthalamic nucleus or the pars interna of the globus pallidus in Parkinson’s disease. The New England journal of medicine 345, 956 (2001).
5. Benabid, A. L. et al. Chronic electrical stimulation of the ventralis intermedius nucleus of the thalamus as a treatment of movement disorders. Journal of neurosurgery 84, 203–214 (1996).  
6. Kupsch, A. et al. Pallidal deep-brain stimulation in primary generalized or segmental dystonia. New England Journal of Medicine 355, 1978–1990 (2006).
7. Vidailhet, M. et al. Bilateral deep-brain stimulation of the globus pallidus in primary generalized dystonia. New England Journal of Medicine 352, 459–467 (2005).
8. Mayberg, H. S. et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron 45, 651–660 (2005).
9. Nuttin, B. J. et al. Long-term electrical capsular stimulation in patients with obsessive-compulsive disorder. Neurosurgery 52, 1263–1274 (2003).
10. Hodaie, M., Wennberg, R. A., Dostrovsky, J. O. & Lozano, A. M. Chronic anterior thalamus stimulation for intractable epilepsy. Epilepsia 43, 603–608 (2002).
11. Iacono, M. I. et al. MIDA: a multimodal imaging-based detailed anatomical model of the human head and neck. PloS one 10, e0124126 (2015).
12. Rattay, F. Functional Electrical Stimulation of the Central Nervous System: Analysis of the Primarily Excited Structures PhD thesis (Medical University of Vienna).
13. Maccabee, P., Amassian, V., Eberle, L. & Cracco, R. Magnetic coil stimulation of straight and bent amphibian and mammalian peripheral nerve in vitro: locus of excitation. The Journal of Physiology 460, 201 (1993).
14. Nagarajan, S. S., Durand, M & Warman, E. N. Effects of induced electric fields on finite neuronal structures: a simulation study. Biomedical Engineering, IEEE Transactions on 40, 1175–1188 (1993).
15. Roth, B. J. Mechanisms for electrical stimulation of excitable tissue. Critical reviews in biomedical engineering 22, 253–305 (1993).
16. Chaturvedi, A., Foutz, T. J. & McIntyre, C. C. Current steering to activate targeted neural pathways during deep brain stimulation of the subthalamic region. Brain stimulation 5, 369–377 (2012).
17. Schmidt, C. & van Rienen, U. Modeling the field distribution in deep brain stimulation: the influence of anisotropy of brain tissue. Biomedical Engineering, IEEE Transactions on 59, 1583–1592 (2012).
18. Butson, C. R. & McIntyre, C. C. Role of electrode design on the volume of tissue activated during deep brain stimulation. Journal of Neural Engineering 3, 1 (2005).
19. Sotiropoulos, S. N. & Steinmetz, P. N. Assessing the direct effects of deep brain stimulation using embedded axon models. Journal of neural engineering 4, 107 (2007).
20. Yousif, N. & Liu, X. Investigating the depth electrode–brain interface in deep brain stimulation using finite element models with graded complexity in structure and solution. Journal of neuroscience methods 184, 142–151 (2009).
21. Grant, P. F. & Lowery, M. M. Effect of dispersive conductivity and permittivity in volume conductor models of deep brain stimulation. Biomedical Engineering, IEEE Transactions on 57, 2386–2393 (2010).
22. Butson, C. R., Maks, C. B. & McIntyre, C. C. Sources and effects of electrode impedance during deep brain stimulation. Clinical Neurophysiology 117, 447–454 (2006).
23. Limousin, P. et al. Electrical stimulation of the subthalamic nucleus in advanced Parkinson’s disease. New England Journal of Medicine 339, 1105–1111 (1998).
24. Hamel, W et al. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson's disease: evaluation of active electrode contacts. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 74, 1036–1046 (2003).
25. Nowinski, W. L., Belov, D., Pollak, P. & Benabid, A.-L. Statistical analysis of 168 bilateral subthalamic nucleus implantations by means of the probabilistic functional atlas. Neurosurgery 57, 319–330 (2005).
26. Saint-Cyr, J. A. et al. Localization of clinically effective stimulating electrodes in the human subthalamic nucleus on magnetic resonance imaging. Journal of neurosurgery 97, 1152–1166 (2002).
27. Starr, P. A. et al. Implantation of deep brain stimulators into subthalmic nucleus: technical approach and magnetic imaging-verified electrode locations. Journal of neurosurgery 97, 370–387 (2002).
28. Voges, J. et al. Bilateral high-frequency stimulation in the subthalamic nucleus for the treatment of Parkinson disease: correlation of therapeutic effect with anatomical electrode position. Journal of neurosurgery 96, 269–279 (2002).
29. Yelnik, J. et al. Localization of stimulating electrodes in patients with Parkinson disease by using a three-dimensional atlas-magnetic resonance imaging coregistration method. Journal of neurosurgery 99, 89–99 (2003).
30. Zonenshayn, M., Sterio, D., Kelly, P. J., Rezai, A. R. & Beric, A. Location of the active contact within the subthalamic nucleus (STN) in the treatment of idiopathic Parkinson’s disease. Surgical neurology 62, 216–225 (2004).
31. Bossetti, C. A., Birdno, M. J. & Grill, W. M. Analysis of the quasi-static approximation for calculating potentials generated by neural stimulation. Journal of neural engineering 5, 44 (2007).
32. Gimsa, J. et al. Choosing electrodes for deep brain stimulation experiments–electrochemical considerations. Journal of neuroscience methods 142, 251–265 (2005).
33. Hasgall, P., Neufeld, E, Gosselin, M., Klingenböck, A & Kuster, N. IT'IS Database for thermal and electromagnetic parameters of biological tissues. IT'IS Foundation website (2012).
34. Geeter, N. D. A Diffusion Tensor-Based Computational Model for Transcranial Magnetic Stimulation: from Macroscopic Fields to Neuronal Membrane Potentials PhD thesis (University of Ghent, Technologiepark 913 9052 Zwijnaarde, Belgium, 2014-2015).
35. Commons, W. Schematic representation of neuron :File: Neuron-no labels2.png. <https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/bc/Neuron_Hand-t…; (2009).
36. Roth, B. J. & Basser, P. J. A model of the stimulation of a nerve fiber by electromagnetic induction. Biomedical Engineering, IEEE Transactions on 37, 588–597 (1990).
37. Rattay, F. Analysis of models for extracellular fiber stimulation. Biomedical Engineering, IEEE Transactions on 36, 676–682 (1989).
38. Varghese, A. Membrane models. The Biomedical Engineering Handbook, 139–161 (1995).
39. Hodgkin, A. L. & Huxley, A. F. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. The Journal of Physiology 177.
40. Nelson, M. E. Electrophysiological models. Databasing the brain: from data to knowledge. New York: Wiley (2004).
41. Chiu, S., Ritchie, J., Rogart, R. & Stagg, D. A quantitative description of membrane currents in rabbit myelinated nerve. The Journal of Physiology 292, 149 (1979).
42. Sweeney, J., Mortimer, J. & Durand, D. Modeling of mammalian myelinated nerve for functional neuromuscular stimulation in IEEE 9th Annual Conference of the Engineering in Medicine and Biology Society 3 (1987), 1577–1578.
43. Frankenhaeuser, B. Sodium permeability in toad nerve and in squid nerve. The Journal of physiology 152, 159 (1960).
44. Schwarz, J. R. & Eikhof, G. Na currents and action potentials in rat myelinated nerve fibres at 20 and 37 C. Pflügers Archiv 409, 569–577 (1987).
45. Schwarz, J. R., Reid, G. & Bostock, H. Action potentials and membrane currents in the human node of Ranvier. Pflügers Archiv 430, 283–292 (1995).
46. Koch, C. & Segev, I. Methods in neuronal modeling: from ions to networks (MIT press,1998).
47. Rattay, F.Ways to approximate current-distance relations for electrically stimulated fibers. Journal of theoretical biology 125, 339–349 (1987).
48. Ranck, J. B. Which elements are excited in electrical stimulation of mammalian central nervous system: a review. Brain research 98, 417–440 (1975).
49. Fang, Z. P. & Mortimer, J. T. Selective activation of small motor axons by quasitrapezoidal current pulses. Biomedical Engineering, IEEE Transactions on 38, 168–174 (1991).
50. Kandel, E. R., Schwartz, J. H., Jessell, T. M., et al. Principles of neural science (McGrawhill New York, 2000).
51. Miranda, P. C., Correia, L, Salvador, R & Basser, P. Tissue heterogeneity as a mechanism for localized neural stimulation by applied electric fields. Physics in medicine and biology 52, 5603 (2007).
52. Silva, S, Basser, P. & Miranda, P. Elucidating the mechanisms and loci of neuronal excitation by transcranial magnetic stimulation using a finite element model of a cortical sulcus. Clinical neurophysiology 119, 2405–2413 (2008).
53. Salvador, R, Silva, S, Basser, P. & Miranda, P. Determining which mechanisms lead to activation in the motor cortex: a modeling study of transcranial magnetic stimulation using realistic stimulus waveforms and sulcal geometry. Clinical neurophysiology 122, 748–758 (2011).
54. Tranchina, D & Nicholson, C. A model for the polarization of neurons by extrinsically applied electric fields. Biophysical journal 50, 1139 (1986).
55. Amassian, V. E., Eberle, L., Maccabee, P. J. & Cracco, R. Q. Modelling magnetic coil excitation of human cerebral cortex with a peripheral nerve immersed in a brain-shaped volume conductor: the significance of fiber bending in excitation. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology/Evoked Potentials Section 85, 291–301 (1992).
56. Plonsey, R. & Altman, K. W. Electrical stimulation of excitable cells-a model approach. Proceedings of the IEEE 76, 1122–1129 (1988).
57. Rubinstein, J. Axon termination conditions for electrical stimulation. Biomedical Engineering, IEEE Transactions on 40, 654–663 (1993).
58. Altman, K. & Plonsey, R. Analysis of excitable cell activation: relative effects of external electrical stimuli. Medical and Biological Engineering and Computing 28, 574–580 (1990).
59. Nagarajan, S. S. & Durand, D. Determination of excitation sites during magnetic stimulation of nerve fibers in Engineering in Medicine and Biology Society, 1992 14th Annual International Conference of the IEEE 4 (1992), 1426–1427.
60. Reilly, J. P., Freeman, V. T. & Larkin, W. D. Sensory effects of transient electrical stimulation-evaluation with a neuroelectric model. Biomedical Engineering, IEEE Transactions on, 1001–1011 (1985).
61. Reilly, J. Peripheral nerve stimulation by induced electric currents: exposure to time-varying magnetic fields. Medical and Biological Engineering and Computing 27, 101–110 (1989).
62. Kumar, R et al. Double-blind evaluation of subthalamic nucleus deep brain stimulation in advanced Parkinson’s disease. Neurology 51, 850–855 (1998).
63. Kleiner-Fisman, G. et al. Subthalamic nucleus deep brain stimulation: Summary and meta-analysis of outcomes. Movement Disorders 21, S290–S304 (2006).

Universiteit of Hogeschool
Master of science in engineering physics
Publicatiejaar
2016
Promotor(en)
Wout Joseph, Luc Martens
Kernwoorden
Share this on: