Dissecting the biology of tumor-associated macrophages using lentiviral vectors and nanobodies

Yannick De Vlaeminck
Tumor geasscocieerde Macrofagen: de achillespees van een tumorInleidingWe zijn in staat het oppervlak van pluto te fotograferen, dodelijke infectieziektes uit te roeien met een simpel vaccinspuitje en nog steeds sterven jaarlijks 8.2 miljoen mensen aan kanker. Is kanker de onoverkomelijke prijs die we betalen als multicellulair organisme of is het gewoon tijd voor een andere aanpak?Kanker en het immuunsysteemKankercellen zijn lichaamseigen cellen die de controle over hun celdeling verloren zijn.

Dissecting the biology of tumor-associated macrophages using lentiviral vectors and nanobodies

Tumor geasscocieerde Macrofagen: de achillespees van een tumor

Inleiding

We zijn in staat het oppervlak van pluto te fotograferen, dodelijke infectieziektes uit te roeien met een simpel vaccinspuitje en nog steeds sterven jaarlijks 8.2 miljoen mensen aan kanker. Is kanker de onoverkomelijke prijs die we betalen als multicellulair organisme of is het gewoon tijd voor een andere aanpak?

Kanker en het immuunsysteem

Kankercellen zijn lichaamseigen cellen die de controle over hun celdeling verloren zijn. Huidige behandelingsmethoden, bijvoorbeeld chemotherapie, zijn gericht op het vernietigen van de kankercellen waardoor onvermijdelijk gezonde cellen mee beschadigd worden. Iedereen kent wel een vriend of familielid die men ziet aftakelen van soms barbaarse hoeveelheden chemo en radiotherapie. De laatste 20 jaar hebben we dankzij de technologische vooruitgang veel ontdekt over deze ziekte. Als conclusie kunnen we stellen dat een kankercel een intelligente overlever is. Het ontstaan van een kanker cel uit een gezonde cel kan je beschouwen als een versnelde vorm van de evolutie zoals beschreven door Charles Darwin bij planten en dieren. Wanneer een gezonde cel door een mutatie in een gen in staat is langer te overleven of sneller te delen dan een normale cel zal deze mutatie doorgegeven worden aan de volgende generaties cellen. Dergelijke kwaadaardige cellen ontstaan dagelijks in ons lichaam maar gelukkig hebben we een lichaamseigen verdedigingssysteem, het immuunsysteem, dat niet alleen gespecialiseerd is in vernietigen van bacteriën en virussen, maar ook kankercellen kan opruimen. Zo nu en dan slagen enkele cellen er in via een mutatie het immuunsysteem slimmer af te zijn waardoor na verloop van tijd een grote populatie afwijkende cellen ontstaat die allen de nieuwe mutatie dragen resulterend in wat de arts als een tumor waarneemt.

Het is de laatste jaren steeds duidelijker geworden dat een tumormassa niet enkel bestaat uit kankercellen maar ook uit niet kwaadaardige cellen zoals immuuncellen. Kankercellen zijn lichaamseigen “verraders” die het immuunsysteem zodanig kunnen manipuleren waardoor onze immuuncellen, bedoeld om hen op te ruimen, gaan zorgen voor hun overleving. Het is daarom tijd om een andere aanpak te hanteren en ons niet enkel te focusses op het rechtstreeks doden van de kankercel, bijvoorbeeld met doelgerichte antilichaamtherapiën waardoor vaak resistentie ontstaat, maar ook op de omringende immuuncellen die de kanker in leven houden.

Een hoofdrolspeler in dit tumor bevorderend ecosysteem zijn de macrofagen, welke behoren tot de immuuncellen. Macrofagen, ofwel “grooteters”, gaan onder normale omstandigheden alles wat niet in een gezond lichaam hoort opslokken en vernietigen, gaande van bacteriën tot kankercellen. Deze macrofagen die ons kunnen beschermen tegen allerlei leed hebben echter een sinistere kant die een bijdrage kan leveren tot de ontwikkeling en/of instandhouding van kanker. In sommige tumoren bestaat zelfs tot de helft van de tumormassa uit macrofagen. Helaas, zoals hoger vermeld, beschikken kankercellen over de capaciteit om de immuuncellen inclusief macrofagen te her programmeren waardoor ze de kankercellen helpen groeien i.p.v. ze te vernietigen. De “slechte” macrofagen, ook wel kortweg “M2” genoemd zorgen daardoor na verloop van tijd niet alleen voor tumor overleving maar ook voor invasie en verspreiding van kankercellen. Bovendien onderdrukken ze de antitumor immuun respons nog verder. Dit alles maakt de M2 een aantrekkelijk therapeutisch doelwit die men als de achillespees van de tumor kan beschouwen.

Aangezien M2 worden gekarakteriseerd door de expressie van het eiwit macrofaag mannose receptor (MMR) op hun oppervlak, exploreren wij dit om als doelwit te gebruiken. Hiermee trachten wij M2 uit te schakelen of zelfs her op te voeden zodat ze de tumor gaan aanvallen i.p.v. hen helpen te overleven.

Het onderzoek

Wij hebben gekozen om de kracht van gentherapie te combineren met de specificiteit van het immuunsysteem. Hiervoor hebben wij gebruik gemaakt van lentivirale vectoren (LVs) die we omhuld hebben met MMR-specifieke nanobodies (MMR-Nbs) zodat de LVs enkel MMR uitdrukkende cellen herkennen en infecteren. De omhullende Nbs zijn afkomstig van Lama’s en werden gebruikt omdat deze op zichzelf bestaande antilichaamfragmenten kleiner en stabieler zijn dan conventionele antilichamen. Daarnaast gebruikten we breed tropisme-LVs (infecteren diverse soorten cellen) en LVs met een aspecifiek nanobody als controles. Eerst werden miltcellen van normale muizen en muizen die geen MMR uitdrukken (MMRKO, “knock out” muizen) in vitro geïnfecteerd met Thy1.1 (marker) coderende LVs. Selectieve infectie van MMR+ CD11b+ cellen door MMR-LVs werd aangetoond m.b.v. flow cytometrie. Vervolgens werden Firefly luciferase coderende LVs intraveneus toegediend aan normale en MMRKO muizen. Selectieve infectie met MMR-LVs werd m.b.v. bioluminescentie beeldvorming bevestigd. Infectie van MMR+ CD11b+ cellen door MMR-LVs kon echter niet aangetoond worden na intratumorale aflevering. Nochtans, toonde flow cytometrie aan dat een aanzienlijk percentage van tumorcellen werd geïnfecteerd door breed tropisme LVs.

Daarom stellen we als alternatief voor om breed tropisme-LVs coderend voor Nb MMR gefusioneerd met een therapeutisch eiwit (medicijn) te gebruiken om tumorcellen te transformeren tot “fabriekjes” die Nb MMR-fusie eiwitten produceren. We noemen dit ook wel de “Trojaanse paard” aanpak naar analogie met het oud Griekse verhaal waarbij een groot leger na 10 jaar oorlog er niet in slaagde de ommuurde stad van Troje binnen te dringen. De vijand kon echter verslaan worden doordat nietsvermoedende inwoners van Troje een houten paard met soldaten binnen de stadsmuren haalde. Hierdoor kon de lokale verdediging uitgeschakeld worden waardoor de poorten voor het grote leger geopend werden.

Eiwitanalyse toonde secretie van Nb-fusie eiwitten aan na in vitro infectie van cellen met breed tropisme-LVs coderend voor Nb MMR of aspecifiek Nbs gefusioneerd met wasabi green (marker). Daarnaast hebben we bestudeerd of actief “second mitochondria-derived activator of caspases, (tSMAC)” kan gebruikt worden om macrofaag celdood te induceren en bijgevolg M2 te depleteren. Hoewel we celdood bij een in vitro gekweekte macrofaag cellijn konden aantonen na infectie met tSMAC coderende breed tropisme-LVs, zagen we geen inductie van celdood in natuurlijk voorkomende macrofagen. Verdere analyse toonde aan dat deze cellen hoge hoeveelheden IL-6 produceerden. Deze bevinding geeft ons de eerste aanwijzing dat tSMAC mogelijk protumorale M2 kan heropvoeden naar antitumorale M1 macrofagen. Deze resultaten rechtvaardigen verder onderzoek naar het gebruik van LVs, Nb MMR en tSMAC om M2 te moduleren. Deze revolutionaire aanpak zal eens vertaald naar de kliniek miljoenen mensen een hoopvolle toekomst kunnen bieden.     

Bibliografie

1.             P. Ehrlich, Ueber Den Jetzigen Stand Der Karzinomforschung. Ned Tijdschr Geneeskd. 5, 73–290 (1909).

2.             M. BURNET, Cancer: a biological approach. III. Viruses associated with neoplastic conditions. IV. Practical applications. Br Med J. 1, 841–847 (1957).

3.             G. Klein, Immune surveillance--a powerful mechanism with a limited range. Natl Cancer Inst Monogr. 44, 109–113 (1976).

4.             T. Boon, Human tumor antigens recognized by T lymphocytes. J. Exp. Med. 183, 725–729 (1996).

5.             R. Kim, M. Emi, K. Tanabe, Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape. Immunology. 121, 1–14 (2007).

6.             G. P. Dunn, L. J. Old, R. D. Schreiber, The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 22, 329–360 (2004).

7.             P. Yvonne, in Encyclopedia of cancer (2012).

8.             G. P. Dunn, L. J. Old, R. D. Schreiber, The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. Immunity. 21, 137–148 (2004).

9.             A. Mantovani, S. Sozzani, M. Locati, P. Allavena, A. Sica, Macrophage polarization: Tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends Immunol. 23 (2002), pp. 549–555.

10.          B.-Z. Qian, J. W. Pollard, Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell. 141, 39–51 (2010).

11.          J. W. Pollard, Tumour-educated macrophages promote tumour progression and metastasis. Nat Rev Cancer. 4, 71–78 (2004).

12.          J. W. Pollard, Trophic macrophages in development and disease. Nat Rev Immunol. 9, 259–270 (2009).

13.          N. B. Hao et al., Macrophages in tumor microenvironments and the progression of tumors. Clin Dev Immunol. 2012, 948098 (2012).

14.          D. Laoui et al., Mononuclear phagocyte heterogeneity in cancer: different subsets and activation states reaching out at the tumor site. Immunobiology. 216, 1192–1202 (2011).

15.          D. Laoui, E. Van Overmeire, P. De Baetselier, J. A. Van Ginderachter, G. Raes, Functional Relationship between Tumor-Associated Macrophages and Macrophage Colony-Stimulating Factor as Contributors to Cancer Progression. Front Immunol. 5, 489 (2014).

16.          D. I. Gabrilovich, S. Ostrand-Rosenberg, V. Bronte, Coordinated regulation of myeloid cells by tumours. Nat. Rev. Immunol. 12 (2012), pp. 253–268.

17.          A. Mantovani, A. Vecchi, P. Allavena, Pharmacological modulation of monocytes and macrophages. Curr Opin Pharmacol. 17, 38–44 (2014).

18.          T. Lawrence, G. Natoli, Transcriptional regulation of macrophage polarization: enabling diversity with identity. Nat. Rev. Immunol. 11 (2011), pp. 750–761.

19.          K. Movahedi et al., Different tumor microenvironments contain functionally distinct subsets of macrophages derived from Ly6C(high) monocytes. Cancer Res. 70, 5728–39 (2010).

20.          T. Zabuawala et al., An Ets2-driven transcriptional program in tumor-associated macrophages promotes tumor metastasis. Cancer Res. 70, 1323–1333 (2010).

21.          H. Y. Fang et al., Hypoxia-inducible factors 1 and 2 are important transcriptional effectors in primary macrophages experiencing hypoxia. Blood. 114, 844–859 (2009).

22.          N. Takeda et al., Differential activation and antagonistic function of HIF-?? isoforms in macrophages are essential for NO homeostasis. Genes Dev. 24, 491–501 (2010).

23.          J. Rius et al., NF-kappaB links innate immunity to the hypoxic response through transcriptional regulation of HIF-1alpha. Nature. 453, 807–811 (2008).

24.          B. Herr et al., The supernatant of apoptotic cells causes transcriptional activation of hypoxia-inducible factor-1alpha in macrophages via sphingosine-1-phosphate and transforming growth factor-beta. Blood. 114, 2140–2148 (2009).

25.          S. Ostrand-Rosenberg et al., Resistance to metastatic disease in STAT6-deficient mice requires hemopoietic and nonhemopoietic cells and is IFN-gamma dependent. J. Immunol. 169, 5796–5804 (2002).

26.          M. Kortylewski et al., Inhibiting Stat3 signaling in the hematopoietic system elicits multicomponent antitumor immunity. Nat. Med. 11, 1314–1321 (2005).

27.          Y. P. Luo et al., The role of proto-oncogene Fra-1 in remodeling the tumor microenvironment in support of breast tumor cell invasion and progression. Oncogene. 29, 662–673 (2010).

28.          Z. Q. Yue, Y. P. Liu, J. S. Ruan, L. Zhou, Y. Lu, Tumor-associated macrophages: a novel potential target for cancer treatment. Chin Med J. 125, 3305–3311 (2012).

29.          T. Chanmee, P. Ontong, K. Konno, N. Itano, Tumor-associated macrophages as major players in the tumor microenvironment. Cancers (Basel). 6, 1670–90 (2014).

30.          J. G. Quatromoni, E. Eruslanov, Tumor-associated macrophages: function, phenotype, and link to prognosis in human lung cancer. Am J Transl Res. 4, 376–389 (2012).

31.          S. M. Zeisberger et al., Clodronate-liposome-mediated depletion of tumour-associated macrophages: a new and highly effective antiangiogenic therapy approach. Br J Cancer. 95, 272–281 (2006).

32.          S. Aharinejad et al., CSF-1 treatment promotes angiogenesis in the metaphysis of osteopetrotic (toothless, tl) rats. Bone. 16, 315–324 (1995).

33.          E. Giraudo, M. Inoue, D. Hanahan, An amino-bisphosphonate targets MMP-9-expressing macrophages and angiogenesis to impair cervical carcinogenesis. J Clin Invest. 114, 623–633 (2004).

34.          C. Guruvayoorappan, Tumor versus tumor-associated macrophages: how hot is the link? Integr Cancer Ther. 7, 90–95 (2008).

35.          S. B. Coffelt, R. Hughes, C. E. Lewis, Tumor-associated macrophages: effectors of angiogenesis and tumor progression. Biochim. Biophys. Acta. 1796, 11–18 (2009).

36.          S. Goswami et al., Macrophages promote the invasion of breast carcinoma cells via a colony-stimulating factor-1/epidermal growth factor paracrine loop. Cancer Res. 65, 5278–5283 (2005).

37.          M. Yang et al., Microvesicles secreted by macrophages shuttle invasion-potentiating microRNAs into breast cancer cells. Mol Cancer. 10, 117 (2011).

38.          D. Nelson, S. Fisher, B. Robinson, The “Trojan Horse” approach to tumor immunotherapy: targeting the tumor microenvironment. J Immunol Res. 2014, 789069 (2014).

39.          H. Fang, Y. A. Declerck, Targeting the tumor microenvironment: from understanding pathways to effective clinical trials. Cancer Res. 73, 4965–4977 (2013).

40.          D. G. DeNardo et al., Leukocyte complexity predicts breast cancer survival and functionally regulates response to chemotherapy. Cancer Discov. 1, 54–67 (2011).

41.          C. Rolny et al., HRG inhibits tumor growth and metastasis by inducing macrophage polarization and vessel normalization through downregulation of PlGF. Cancer Cell. 19, 31–44 (2011).

42.          Y. Huang, M. Snuderl, R. K. Jain, Polarization of tumor-associated macrophages: a novel strategy for vascular normalization and antitumor immunity. Cancer Cell. 19, 1–2 (2011).

43.          C. Guiducci, A. P. Vicari, S. Sangaletti, G. Trinchieri, M. P. Colombo, Redirecting in vivo elicited tumor infiltrating macrophages and dendritic cells towards tumor rejection. Cancer Res. 65, 3437–3446 (2005).

44.          G. L. Beatty et al., “CD40 agonists alter tumor stroma and show efficacy against pancreatic carcinoma in mice and humans.” (2011), , doi:10.1126/science.1198443.

45.          P. Allavena, A. Mantovani, Immunology in the clinic review series; focus on cancer: Tumour-associated macrophages: Undisputed stars of the inflammatory tumour microenvironment. Clin. Exp. Immunol. 167 (2012), pp. 195–205.

46.          W. Zhang et al., Depletion of tumor-associated macrophages enhances the effect of sorafenib in metastatic liver cancer models by antimetastatic and antiangiogenic effects. Clin. Cancer Res. 16, 3420–3430 (2010).

47.          M. D’Incalci, C. M. Galmarini, A review of trabectedin (ET-743): a unique mechanism of action. Mol. Cancer Ther. 9, 2157–2163 (2010).

48.          M. Cieslewicz et al., Targeted delivery of proapoptotic peptides to tumor-associated macrophages improves survival. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 110, 15919–24 (2013).

49.          V. Apostolopoulos, G. A. Pietersz, I. F. McKenzie, Cell-mediated immune responses to MUC1 fusion protein coupled to mannan. Vaccine. 14, 930–938 (1996).

50.          P. Carter, Improving the efficacy of antibody-based cancer therapies. Nat. Rev. Cancer. 1, 118–129 (2001).

51.          I. Zafir-Lavie, Y. Michaeli, Y. Reiter, Novel antibodies as anticancer agents. Oncogene. 26, 3714–3733 (2007).

52.          K. Movahedi et al., Nanobody-based targeting of the macrophage mannose receptor for effective in vivo imaging of tumor-associated macrophages. Cancer Res. 72, 4165–4177 (2012).

53.          S. Schoonooghe et al., Novel applications of nanobodies for in vivo bio-imaging of inflamed tissues in inflammatory diseases and cancer. Immunobiology. 217, 1266–1272 (2012).

54.          C. Hamers-Casterman et al., Naturally occurring antibodies devoid of light chains. Nature. 363, 446–448 (1993).

55.          M. Arbabi Ghahroudi, A. Desmyter, L. Wyns, R. Hamers, S. Muyldermans, Selection and identification of single domain antibody fragments from camel heavy-chain antibodies. FEBS Lett. 414, 521–526 (1997).

56.          V. Cortez-Retamozo et al., Efficient Cancer Therapy with a Nanobody-Based Conjugate. Cancer Res. 64, 2853–2857 (2004).

57.          M. Behdani et al., Development of VEGFR2-specific Nanobody Pseudomonas exotoxin A conjugated to provide efficient inhibition of tumor cell growth. N. Biotechnol. 30, 205–209 (2013).

58.          I. Altintas et al., Nanobody-albumin nanoparticles (NANAPs) for the delivery of a multikinase inhibitor 17864 to EGFR overexpressing tumor cells. J. Control. Release. 165, 110–118 (2013).

59.          R. Van Der Meel et al., Tumor-targeted Nanobullets: Anti-EGFR nanobody-liposomes loaded with anti-IGF-1R kinase inhibitor for cancer treatment. J. Control. Release. 159, 281–289 (2012).

60.          M. Talelli et al., Intrinsically active nanobody-modified polymeric micelles for tumor-targeted combination therapy. Biomaterials. 34, 1255–1260 (2013).

61.          C. Goyvaerts et al., Development of the Nanobody display technology to target lentiviral vectors to antigen-presenting cells. Gene Ther. (2012), , doi:10.1038/gt.2011.206.

62.          C. Goyvaerts et al., Targeting of human antigen-presenting cell subsets. J Virol. 87, 11304–11308 (2013).

63.          C. Goyvaerts et al., Immunogenicity of targeted lentivectors. Oncotarget. 5, 704–15 (2014).

64.          R. C. Roovers et al., Efficient inhibition of EGFR signaling and of tumour growth by antagonistic anti-EFGR Nanobodies. Cancer Immunol. Immunother. 56, 303–317 (2007).

65.          P. U. Emeagi et al., Proinflammatory characteristics of SMAC/DIABLO-induced cell death in antitumor therapy. Cancer Res. 72, 1342–1352 (2012).

66.          P. U. Emeagi et al., Lentiviral vectors: a versatile tool to fight cancer. Curr. Mol. Med. 13, 602–25 (2013).

67.          P. U. Emeagi et al., Downregulation of Stat3 in melanoma: reprogramming the immune microenvironment as an anticancer therapeutic strategy. Gene Ther. 20, 1085–92 (2013).

68.          P. U. Emeagi, K. Thielemans, K. Breckpot, The role of SMAC mimetics in regulation of tumor cell death and immunity. Oncoimmunology. 1, 965–967 (2012).

69.          K. Breckpot et al., HIV-1 lentiviral vector immunogenicity is mediated by Toll-like receptor 3 (TLR3) and TLR7. J. Virol. 84, 5627–5636 (2010).

70.          P. U. Emeagi et al., Proinflammatory characteristics of SMAC/DIABLO-induced cell death in antitumor therapy. Cancer Res. 72, 1342–1352 (2012).

71.          K. Breckpot et al., Lentivirally transduced dendritic cells as a tool for cancer immunotherapy. J. Gene Med. 5, 654–667 (2003).

72.          D. G. Gibson et al., Enzymatic assembly of DNA molecules up to several hundred kilobases. Nat. Methods. 6, 343–345 (2009).

73.          N. Müller-Sienerth et al., SMAC Mimetic BV6 induces cell death in monocytes and maturation of monocyte-derived dendritic cells. PLoS One. 6 (2011), doi:10.1371/journal.pone.0021556.

74.          J. A. Joyce, D. T. Fearon, T cell exclusion, immune privilege, and the tumor microenvironment. Science (80-. ). 348, 74–80 (2015).

75.          J. A. Van Ginderachter et al., Classical and alternative activation of mononuclear phagocytes: Picking the best of both worlds for tumor promotion. Immunobiology. 211 (2006), pp. 487–501.

76.          D. Laoui et al., Tumor-associated macrophages in breast cancer: distinct subsets, distinct functions. Int J Dev Biol. 55, 861–867 (2011).

77.          K. Breckpot, J. L. Aerts, K. Thielemans, Lentiviral vectors for cancer immunotherapy: transforming infectious particles into therapeutics. Gene Ther. 14, 847–862 (2007).

78.          H. Dreja, M. Piechaczyk, The effects of N-terminal insertion into VSV-G of an scFv peptide. Virol. J. 3, 69 (2006).

79.          F. Gennari, L. Lopes, E. Verhoeyen, W. Marasco, M. K. Collins, Single-chain antibodies that target lentiviral vectors to MHC class II on antigen-presenting cells. Hum. Gene Ther. 20, 554–562 (2009).

80.          L. Yang et al., Engineered lentivector targeting of dendritic cells for in vivo immunization. Nat. Biotechnol. 26, 326–334 (2008).

81.          P. R. Taylor et al., Macrophage receptors and immune recognition. Annu. Rev. Immunol. 23, 901–944 (2005).

82.          K. Movahedi et al., Nanobody-based targeting of the macrophage mannose receptor for effective in vivo imaging of tumor-associated macrophages. Cancer Res. 72, 4165–77 (2012).

83.          D. A. Coil, A. D. Miller, Phosphatidylserine is not the cell surface receptor for vesicular stomatitis virus. J. Virol. 78, 10920–10926 (2004).

84.          F. Rey-Giraud, M. Hafner, C. H. Ries, In vitro generation of monocyte-derived macrophages under serum-free conditions improves their tumor promoting functions. PLoS One. 7 (2012), doi:10.1371/journal.pone.0042656.

85.          B.-Z. Qian, J. W. Pollard, Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell. 141, 39–51 (2010).

86.          H. Dewitte, The potential of antigen and TriMix sonoporation using mRNA-loaded microbubbles for ultrasound-triggered cancer immunotherapy. J. Control. Release. 194, 28–36 (2014).

87.          Y. Delneste et al., Interferon-?? switches monocyte differentiation from dendritic cells to macrophages. Blood. 101, 143–150 (2003).

88.          W. Smith, M. Feldmann, M. Londei, Human macrophages induced in vitro by macrophage colony-stimulating factor are deficient in IL-12 production. Eur J Immunol. 28, 2498–2507 (1998).

89.          K. J. Way et al., The generation and properties of human macrophage populations from hemopoietic stem cells. J. Leukoc. Biol. 85, 766–778 (2009).

90.          R. Bonecchi et al., Induction of functional IL-8 receptors by IL-4 and IL-13 in human monocytes. J. Immunol. 164, 3862–3869 (2000).

91.          F. A. W. Verreck et al., Human IL-23-producing type 1 macrophages promote but IL-10-producing type 2 macrophages subvert immunity to (myco)bacteria. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 101, 4560–4565 (2004).

92.          B.-Z. Qian, J. W. Pollard, Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell. 141, 39–51 (2010).

93.          D. Zhou et al., Macrophage polarization and function with emphasis on the evolving roles of coordinated regulation of cellular signaling pathways. Cell. Signal. 26 (2014), pp. 192–197.

94.          J. Li, B. Lee, A. S. Lee, Endoplasmic reticulum-stress induced apoptosis: Multiple pathways and activation of PUMA and NOXA by p53. J. Biol. Chem., M509868200 (2006).

95.          T. A. Seimon, A. Obstfeld, K. J. Moore, D. T. Golenbock, I. Tabas, Combinatorial pattern recognition receptor signaling alters the balance of life and death in macrophages. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 103, 19794–19799 (2006).

96.          M. J. Davis et al., Macrophage M1/M2 polarization dynamically adapts to changes in cytokine microenvironments in Cryptococcus neoformans infection. MBio. 4 (2013), doi:10.1128/mBio.00264-13.

97.          van der Sluis TC, Therapeutic peptide vaccine-induced CD8 T cells strongly modulate intratumoral macrophages required for tumor regression. Cancer immunol res. Epub ahead (2015). 

Universiteit of Hogeschool
Biomedische Wetenschappen
Publicatiejaar
2015
Kernwoorden
Deel deze scriptie