Molecular Markers of a Receptive Endometrium

Haaike Bens
Waarom zwanger worden soms zo moeilijk is...Niet alles wat natuurlijk lijkt, gebeurt zonder meer. Bij ongeveer 10% van de koppels met een kinderwens wordt de vrouw na één jaar onbeschermd en regelmatig seksueel contact niet zwanger. Bij 25 tot 30% van deze koppels werken de meest eenvoudige methodes van vruchtbaarheidsbehandeling ook niet.Deze koppels worden dan doorverwezen voor een behandeling met in-vitrofertilisatie (IVF), al dan niet met intracytoplasmatische (ofwel directe) sperma-injectie (ICSI).Sommige vrouwen worden ondanks deze hulp nog steeds niet zwanger.

Molecular Markers of a Receptive Endometrium

Waarom zwanger worden soms zo moeilijk is...

Niet alles wat natuurlijk lijkt, gebeurt zonder meer. Bij ongeveer 10% van de koppels met een kinderwens wordt de vrouw na één jaar onbeschermd en regelmatig seksueel contact niet zwanger. Bij 25 tot 30% van deze koppels werken de meest eenvoudige methodes van vruchtbaarheidsbehandeling ook niet.

Deze koppels worden dan doorverwezen voor een behandeling met in-vitrofertilisatie (IVF), al dan niet met intracytoplasmatische (ofwel directe) sperma-injectie (ICSI).

Sommige vrouwen worden ondanks deze hulp nog steeds niet zwanger. Wat dan?

DE HOOFDROLSPELERS

Zwanger worden is niet zo eenvoudig als je op het eerste gezicht zou denken. Er zijn een boel factoren die het zwanger worden beïnvloeden en er kan dan ook veel mislopen.

De twee belangrijkste spelers in het proces zijn de baarmoeder en het embryo: zij moeten synchroon ontwikkelen voor een succesvolle zwangerschap. Het embryo is al onderwerp geweest van talloze onderzoeken, maar over de rol van de even belangrijke medespeelster, de baarmoeder, is veel minder geweten. Hoog tijd om ook dit orgaan eens onder de loep te nemen!

De baarmoeder bestaat uit drie lagen: het perimetrium of de buitenste laag, het myometrium of de middelste spierlaag en het endometrium of de slijmlaag aan de binnenkant. Het endometrium of het baarmoederslijmvlies speelt de hoofdrol, omdat het een cruciale functie vervult bij de implantatie (innesteling) van het embryo.

Als het endometrium onvoldoende ontwikkeld is, zal de kans op een succesvolle implantatie, en dus op een succesvolle zwangerschap, verlagen. Een onderontwikkeld of te dun endometrium is een vaak geconstateerde aandoening in fertiliteitscentra. De redenen hiervoor zijn nog grotendeels onbekend, waardoor er ook nog geen therapie voorhanden is om een dun endometrium te verhelpen of om de slaagkansen van een implantatie te verhogen. Om de rol van een dun endometrium bij implantatie wat verder uit te klaren, ben ik op onderzoek uitgegaan.

EEN MOGELIJKE VERKLARING

Eén van de mogelijke verklaringen voor een dun endometrium zou bij de stamcellen van het endometrium kunnen liggen, ook wel endometriale mesenchymale stamcel-like cellen (eMSCs) genoemd. Deze cellen zorgen maandelijks voor de opbouw en de afbraak van het endometrium. Een abnormale werking van deze cellen zou dus voor een verminderde opbouw van het endometrium kunnen zorgen. De onderzoeksvraag die we ons dan ook kunnen stellen is:

‘Kan een probleem op het niveau van endometriale mesenchymale stamcel-like cellen verantwoordelijk zijn voor het falen van fertiliteitsbehandelingen bij vrouwen met een dun endometrium?’

HET ONDERZOEK ZELF

Nu onze onderzoeksvraag geformuleerd is, kunnen we werk maken van het opstellen van een onderzoeksmethode om deze vraag te beantwoorden. Allereerst zullen we de endometriale stamcellen moeten kunnen identificeren. Dit is mogelijk met behulp van zogenaamde merkers. Onderzoek heeft uitgewezen dat er twee mogelijke merkers zijn die we kunnen gebruiken: CD146 met PDGF-Rb of W5C5 merker. Aangezien het nog onduidelijk is welke merker bij dit onderzoek het effectiefst is, zullen we beide merkers uittesten op een reeks endometriale biopsies. De merker die de meeste stamcellen correct kan identificeren, zal gebruikt worden.

Vervolgens start de zoektocht naar antwoorden op de eigenlijke onderzoeksvraag. Met de eerder gevonden merker gaan we het relatief aantal stamcellen en hun werking onderzoeken in endometriale biopsies. Daarvoor nemen we biopsies van zowel vrouwen met een dun endometrium (dunner dan 8 mm) als van vrouwen met een normaal endometrium (dikker of gelijk aan 8 mm). De onderzoeksresultaten in deze twee groepen zullen we dan met elkaar vergelijken.

Als we naar de resultaten van deze vergelijking kijken, zien we dat er vier uitkomsten mogelijk zijn.

1. Het relatief aantal stamcellen is gelijk in beide groepen, maar de werking van de stamcellen in dun endometrium is lager dan in normaal endometrium.

In dit geval zijn er wel genoeg endometriale stamcellen aanwezig, maar werken ze niet zoals het hoort. Hierdoor ontwikkelt het endometrium zich niet goed en krijg je een te dun endometrium. De volgende vraag die we ons dan moeten stellen is: waarom werken ze onvolledig?

2. Het relatief aantal stamcellen in dun endometrium is verlaagd ten opzichte van normaal endometrium, maar hun werking is dezelfde.

De stamcellen die aanwezig zijn werken wel normaal, maar omdat er te weinig zijn, kan geen volledig ontwikkeld endometrium gecreëerd worden. In dit geval zal verder onderzoek nodig zijn om de reden te vinden waarom er minder stamcellen aanwezig zijn. In de toekomst zou stamceltransplantatie dan een mogelijke therapie kunnen zijn, maar ook dit zal verder onderzoek vergen.

3. Zowel het relatief aantal stamcellen, als hun werking is lager in dun endometrium dan in normaal endometrium.

In dit geval zijn beide parameters aangetast. Zowel het aantal stamcellen, als hun werking is verminderd. Het is dus dubbel zo moeilijk om een volledig ontwikkeld endometrium te creëren. Ook hier zal verder onderzoek nodig zijn om antwoord te kunnen geven op de waaromvraag.

4. Het relatief aantal stamcellen en hun werking zijn gelijk bij dun en normaal endometrium.

Dit betekent dat er geen verschil gevonden is tussen dun en normaal endometrium. In dit geval zal deze studie geen verklaring kunnen geven voor een verminderde ontwikkeling van het endometrium. Toch zal de studie dan niet nutteloos zijn, al was het maar omdat we dan weten dat het aantal stamcellen en hun werking geen verklaring kunnen geven en de oorzaak bijgevolg elders moet gezocht worden.

TOT SLOT

Fertiliteitscentra krijgen dagelijks veel vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen over de vloer. Ondanks de hulp van fertiliteitstechnieken als IVF en ICSI wordt een deel van deze vrouwen niet zwanger.

Met dit voorgestelde onderzoek zijn we ervan overtuigd een stapje dichter te komen bij een therapie of methode om deze vrouwen alsnog te kunnen helpen. Echter, zoals vaak in onderzoek, werpt elke mogelijke uitkomst van dit onderzoek meer vragen op, en antwoorden op deze vragen gaan hoogstwaarschijnlijk weer nieuwe vragen creëren. Het is echter de moeite waard om dit onderzoek uit te voeren. Niet alleen om de rol van het endometrium op de implantatie beter te begrijpen, maar ook om de grootste droom van vele vrouwen (en mannen!) waar te maken.

 

Bibliografie

BIBLIOGRAFIE

Altmäe, S., Martínez-Conejero, J. A., Salumets, A., Simón, C., Horcajadas, J. A., & Stavreus-Evers, A. (2010). Endometrial gene expression analysis at the time of embryo implantation in women with unexplained infertility. Molecular Human Reproduction, 16(3), 178–87. doi:10.1093/molehr/gap102

Boomsma, C. M., Kavelaars, A., Eijkemans, M. J. C., Amarouchi, K., Teklenburg, G., Gutknecht, D., … Macklon, N. S. (2008). Cytokine profiling in endometrial secretions: a non-invasive window on endometrial receptivity. Reproductive Biomedicine Online, 18(1), 85–94. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19146774

Boomsma, C. M., Kavelaars, A., Eijkemans, M. J. C., Lentjes, E. G., Fauser, B. C. J. M., Heijnen, C. J., & Macklon, N. S. (2009). Endometrial secretion analysis identifies a cytokine profile predictive of pregnancy in IVF. Human Reproduction (Oxford, England), 24(6), 1427–35. doi:10.1093/humrep/dep011

Casado-Vela, J., Rodriguez-Suarez, E., Iloro, I., Ametzazurra, A., Alkorta, N., García-Velasco, J. A., … Elortza, F. (2009). Comprehensive proteomic analysis of human endometrial fluid aspirate. Journal of Proteome Research, 8(10), 4622–32. doi:10.1021/pr9004426

Dain, L., Bider, D., Levron, J., Zinchenko, V., Westler, S., & Dirnfeld, M. (2013). Thin endometrium in donor oocyte recipients: enigma or obstacle for implantation? Fertility and Sterility, 100(5), 1289–95. doi:10.1016/j.fertnstert.2013.07.1966

Díaz-Gimeno, P., Ruiz-Alonso, M., Blesa, D., Bosch, N., Martínez-Conejero, J. A., Alamá, P., … Simón, C. (2013). The accuracy and reproducibility of the endometrial receptivity array is superior to histology as a diagnostic method for endometrial receptivity. Fertility and Sterility, 99(2), 508–17. doi:10.1016/j.fertnstert.2012.09.046

Edgell, T. A., Rombauts, L. J. F., & Salamonsen, L. A. (2013). Assessing receptivity in the endometrium: the need for a rapid, non-invasive test. Reproductive Biomedicine Online, 27(5), 486–96. doi:10.1016/j.rbmo.2013.05.014

Gargett, C. E., Nguyen, H. P. T., & Ye, L. (2012). Endometrial regeneration and endometrial stem/progenitor cells. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders, 13(4), 235–51. doi:10.1007/s11154-012-9221-9

Kuroda, K., Venkatakrishnan, R., Salker, M. S., Lucas, E. S., Shaheen, F., Kuroda, M., … Brosens, J. J. (2013). Induction of 11β-HSD 1 and activation of distinct mineralocorticoid receptor- and glucocorticoid receptor-dependent gene networks in decidualizing human endometrial stromal cells. Molecular Endocrinology (Baltimore, Md.), 27(2), 192–202. doi:10.1210/me.2012-1247

Masuda, H., Anwar, S. S., Bühring, H.-J., Rao, J. R., & Gargett, C. E. (2012). A novel marker of human endometrial mesenchymal stem-like cells. Cell Transplantation, 21(10), 2201–14. doi:10.3727/096368911X637362

Miwa, I., Tamura, H., Takasaki, A., Yamagata, Y., Shimamura, K., & Sugino, N. (2009). Pathophysiologic features of “thin” endometrium. Fertility and Sterility, 91(4), 998–1004. doi:10.1016/j.fertnstert.2008.01.029

Murakami, K., Bhandari, H., Lucas, E. S., Takeda, S., Gargett, C. E., Quenby, S., … Tan, B. K. (2013). Deficiency in clonogenic endometrial mesenchymal stem cells in obese women with reproductive failure--a pilot study. PloS One, 8(12), e82582. doi:10.1371/journal.pone.0082582

Quenby, S., & Brosens, J. J. (2013). Human implantation: a tale of mutual maternal and fetal attraction. Biology of Reproduction, 88(3), 81. doi:10.1095/biolreprod.113.108886

Ruiz-Alonso, M., Blesa, D., Díaz-Gimeno, P., Gómez, E., Fernández-Sánchez, M., Carranza, F., … Simón, C. (2013). The endometrial receptivity array for diagnosis and personalized embryo transfer as a treatment for patients with repeated implantation failure. Fertility and Sterility, 100(3), 818–24. doi:10.1016/j.fertnstert.2013.05.004

Salker, M., Teklenburg, G., Molokhia, M., Lavery, S., Trew, G., Aojanepong, T., … Brosens, J. J. (2010). Natural selection of human embryos: impaired decidualization of endometrium disables embryo-maternal interactions and causes recurrent pregnancy loss. PloS One, 5(4), e10287. doi:10.1371/journal.pone.0010287

Schulze, W., Knuth, U. A., Jezek, D., Benson, D. M., Fischer, R., Naether, O. G., … Ivell, R. (1997). Intratesticular sperm extraction. Basis for successful treatment of infertility in men with ejaculatory azoospermia. Advances in Experimental Medicine and Biology, 424, 81–8. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9361773

Schwab, K. E., & Gargett, C. E. (2007). Co-expression of two perivascular cell markers isolates mesenchymal stem-like cells from human endometrium. Human Reproduction (Oxford, England), 22(11), 2903–11. doi:10.1093/humrep/dem265

Talbi, S., Hamilton, A. E., Vo, K. C., Tulac, S., Overgaard, M. T., Dosiou, C., … Giudice, L. C. (2006). Molecular phenotyping of human endometrium distinguishes menstrual cycle phases and underlying biological processes in normo-ovulatory women. Endocrinology, 147(3), 1097–121. doi:10.1210/en.2005-1076

Teklenburg, G., Salker, M., Molokhia, M., Lavery, S., Trew, G., Aojanepong, T., … Macklon, N. S. (2010). Natural selection of human embryos: decidualizing endometrial stromal cells serve as sensors of embryo quality upon implantation. PloS One, 5(4), e10258. doi:10.1371/journal.pone.0010258

Van der Gaast, M. H., Beier-Hellwig, K., Fauser, B. C. J. M., Beier, H. M., & Macklon, N. S. (2003). Endometrial secretion aspiration prior to embryo transfer does not reduce implantation rates. Reproductive Biomedicine Online, 7(1), 105–9. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12930588

 

Universiteit of Hogeschool
Bachelor of Science in de Geneeskunde
Publicatiejaar
2014
Kernwoorden
Share this on: