Kosteneffectiviteit van nanotechnologie voor kanker: een toepassing voor Vlaanderen

Gilles Huenaerts

Economische en toegepaste economische wetenschappen

Persbericht

Kosteneffectiviteit van nanotechnologie voor kanker: een toepassing voor Vlaanderen

Nanogeneeskunde: Van sciencefiction naar het bestrijden van onbehandelbare ziekten

Nano is beautifulDe huidige traditionele geneesmiddelen zijn niet bepaald ‘intelligent’ te noemen. Als we kijken naar bijvoorbeeld chemotherapie, bereiken slechts een zeer klein deel van de chemotherapeutische agenten hun doel, namelijk de kankercellen. Kanker behandelen met chemotherapie is zoals een klein insect beschieten met een kanon. De kankercellen worden bestreden, zoals ook de gezonde cellen.

De opkomst en gebruik van nanotechnologie heeft de moderne geneeskunde enigszins veranderd. Nanogeneeskunde is de veelbelovende toepassing van nanotechnologie in de preventie, diagnose en behandeling van ziektes. Nanomedicijnen bevatten dezelfde werkzame stoffen als traditionele geneesmiddelen, maar dan op nanoschaal ofwel de grootte van atomen. Daardoor krijgen stoffen betere en vaak nieuwe chemische en biologische eigenschappen. De piepkleine deeltjes worden verpakt in een ‘intelligent’ jasje waardoor ze op de juiste plaats in het lichaam worden afgeleverd en dus doelgericht beter de zieke celkernen bestrijden.

De eerste generatie nanomedicijnen bestaan uit holle vetbolletjes (liposomen) die moeilijk in gezond, maar gemakkelijk in ziek weefsel binnendringen. Dat lukt ze omdat snelgroeiende tumoren niet zo dicht op elkaar liggen en ook sneller “lekken”. De tweede generatie beschikt over “antennes” die de moleculaire structuur van zieke cellen beter herkennen. Zij kunnen ook door magnetische velden aangestuurd worden. De derde generatie is gebaseerd op een silicium platform en kan o.a. verschillende therapeutische stoffen vervoeren. Na ongeveer 2 decennia nadat het eerste nanogeneesmiddel op de markt verscheen, lijkt men op weg naar een nieuwe doorbraak, biomimetische nanotherapeuten of het gebruik van natuurlijke materialen op nanoschaal die de efficiëntie van levering nog verder verbeteren.

Traditionele geneesmiddelen leiden door hun ongerichte verspreiding in het lichaam vaak tot ongewenste bijwerkingen. Kankerpatiënten voelen zich vaak even ziek door de bijwerkingen en fysieke verzwakking tengevolge van een traditionele chemotherapie. Daardoor ervaren kankerpatiënten behandeld met chemotherapie ook vaak een zeer slechte levenskwaliteit. Nanotherapieën hebben minder bijwerkingen omdat de gezonde cellen significant minder worden aangevallen.

Uitdagingen voor nanoInnovatie is erg belangrijk voor de toekomst van de gezondheidszorg. Nanogeneeskunde belooft oplossingen voor de kwaliteit van de zorg door o.a. een betere therapeutische werking.

Maar de nanogeneeskunde staat voor belangrijke uitdagingen. Niet alleen is er de beperkte beschikbaarheid van lange termijn financiering in de hele economie, maar bestaat er ook een (te) grote onzekerheid over de commerciële slaagkansen van nanogeneeskunde door de beperkte kennis bij patiënten en artsen en door de strenge regels bij het introduceren van nieuwe geneesmiddelen.

Om nanotherapieën sneller ingang te doen vinden, tracht het Europese NanoMed Roundtable Project de kennis over nanogeneeskunde onder artsen te vergroten. Ook het Vlaams Patiëntenplatform vzw pleit al jaren voor een breed maatschappelijk debat opgezet door de overheid om de patiënten beter te informeren. Om het moeizame proces van patentering en terugbetaling te versnellen, is vooral meer en snellere informatie over de pro’s en contra’s van nanotherapieën nodig. Dergelijk nanotoxicologisch onderzoek vergt niet enkel een grotere beschikbaarheid van klinische data, maar ook de ontwikkeling van specifieke nanotests. De medische wetenschap en de pharmaceutische industrie hebben hier nog een hele weg af te leggen.

Kosten van nanoHoewel er veel onderzoek gedaan is geweest naar nanogeneeskunde de voorbije jaren, is het opmerkelijk hoe weinig van deze ‘veelbelovende’ nanotherapeuten werkelijk de markt bereikt hebben. Om de toegankelijkheid van nanotherapeuten tot de markt te verhogen is het cruciaal aan te tonen dat deze nieuwe therapieën kosteneffectief zijn, dit wil zeggen dat ze de laagste kost per gezondheidseffect voor de maatschappij hebben. Kosteneffectieve geneesmiddelen zullen uiteindelijk de last voor de maatschappij verlagen. Daarom is het zo belangrijk de kosteneffectiviteit aan te tonen, wat de aanvaardbaarheid van nanogeneeskunde zal verhogen.

Nanomedicijnen hebben een betere therapeutische werking, maar ze zijn ook peperduur. Is er dan wel een rol weggelegd voor nano binnen een gezondheidszorg die geconfronteerd wordt met een krimpend budget en een oplopend tekort aan medisch personeel? Om de budgettaire impact van een medische behandeling te evalueren, moet naar de hele therapeutische cyclus gekeken worden. Nanogeneeskunde kan een bijdrage leveren aan een kwaliteitsvolle en betaalbare zorg indien de hoge aanschafkosten elders gecompenseerd worden. Vooral het ontbreken van bijwerkingen speelt in het voordeel van nanotherapieën. Het leidt niet enkel tot besparingen in het aantal medische handelingen, het stelt de patiënt ook in staat om gewoon verder te werken. Ook dat is winst voor de samenleving.

In de medische literatuur zijn slechts een twaalftal studies bekend die een vergelijkende kosteneffectiviteitsanalyse tussen traditionele en nanogebaseerde kankertherapieën uitvoeren. Uit deze studies valt geen eensluidende conclusie te trekken. Soms zijn de traditionele methodes kosteneffectiever, soms de nanoversies. Al deze studies hebben echter belangrijke tekortkomingen. Zo worden nooit alle directe medische kosten, noch de indirecte economische kosten meegeteld. Dat speelt in het nadeel van de nanogebaseerde behandelingen die minder bijwerkingen hebben. Slechts één studie drukt het resultaat uit in kwaliteitsgecorrigeerde levensjaren. Dat is essentieel aangezien een kankerbehandeling niet enkel de lengte maar ook de kwaliteit van het leven sterk beïnvloedt.

In mijn scriptie heb ik een vergelijkende studie gedaan naar de kosteneffectiviteit van chemotherapie (Gemzar) en eerste generatie nanotherapie (Cealyx) in Vlaanderen. Hierbij werden alle directe en indirecte kosten voor de maatschappij opgenomen alsook de kwaliteitsgecorrigeerde levensjaren. Er werd dus rekening gehouden met huidige tekortkomingen. Zoals verwacht was de aankoopprijs van de nanotherapie (€2,830.93 per patiënt) significant hoger dan de aankoopprijs van de chemotherapie (€595.76 per patiënt). Andere kosten waren in het voordeel van nanotherapie (tabel 1 + 2). Zo waren vooral de ziekenhuiskosten significant hoger voor patiënten behandeld met chemotherapie (€5,547.30 per patiënt), daar deze patiënten twee maal per cyclus behandeld dienden te worden en patiënten met nanotherapie (€2,197.02 per patiënt) slechts één maal per cyclus. Verrassend was dat nanotherapie uiteindelijk niet enkel leidde tot een hogere kosteneffectiviteit (€266.52 per kwaliteitsgecorrigeerde week vs. €417.22 per kwaliteitsgecorrigeerde week) maar ook tot lagere totale kosten voor de maatschappij (€43,695.79 vs. €48,878.32 per patiënt inclusief productieverlies en €8,200.79 vs. €9,712.98 per patiënt exclusief productieverlies). Hoewel meer studies nodig zijn die deze gegevens bevestigen, is het resultaat van deze eerste volledige studie zeer veelbelovend.

ConclusieHet ontbreken van realistische kosteneffectiviteitsstudies verhindert voorlopig de grote doorbraak van nanogeneeskunde. In de toekomst dienen meer kosteneffectiviteitsstudies van nanotherapeuten uitgevoerd te worden. Alleen dan zal hun toegankelijkheid tot de markt verbeterd kunnen worden.

Tabel 1.pdf

Bibliografie

Lijst van geraadpleegde werken

Boeken

Raedts, M., & Masui, C. (2007). Van vraag tot tekst. Praktische leidraad voor literatuurverslagen. Leuven/Voorburg: Acco.

Sekaran, U., & Bougie, R. (2009). Research methods for business. A skill building approach. John Wiley & Sons, ltd.

Laveren, E., Engelen, P-J., Limère, A., Vandemaele S. (2009). Handboek financieel beheer. Intersentia.

Brochure

IMEC, nanotechnologie brochure [online]. http://www2.imec.be/content/user/File/imke/nanobrochur_versie2_finaleve…

PhD Thesis

Bosetti, R. (2012). Ph.D. Cost-effectiveness of cancer nanotechnology.

Artikels

Abu Lila, A.S., Kiwada, H., Ishida, T. (2013). The accelerated blood clearance (ABC) phenomenon: Clinical challenge and approaches to manage. Journal of Controlled Release., 172, pp. 38-47.

Akin, D., Sturgis, J., Ragheb, K., Sherman, D., Burkholder, K., Robinson, J.P., Bhunia, A.K., Mohammed, S., Bashir, R. (2007). Bacteria-mediated delivery of nanoparticles and cargo into cells. Nature Nanotechnology 2 (2007), pp.441-449.

Alba, E., Ciruelos, E., et al. (2013). Cost-utility analysis of nanoparticle albumin-bound paclitaxel versus paclitaxel in monotherapy in pretreated metastatic breast cancer in Spain. Expert review of pharmacoeconomics & outcomes research, 13 (3), pp. 381-391.

Alexis, F., Pridgen, E., Molmar, L.K., Farokhzad, O.C. (2008). Factors affecting the clearance and biodistribution of polymeric nanoparticles. Molecular Pharmaceutics 5, 4(2008), pp. 505-515.

Alexis, F., Rheer, J-W., Richie, J.P., Radovic-Moreno, A. F., Langer, R., Farokhzad, O.C. (2008). New frontiers in nanotechnology for cancer treatment. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 26 (2008), pp. 74-85.

Barenholz, Y.C. (2012). Doxil - The first FDA-approved nanodrug: Lessons learned. Journal of Control Release. (2012); 160; pp. 117-134.

Barthelat, F. (2007). Biomimetics for next generation materials. Phil Trans R Soc A. (2007); 365(1861); pp. 2907-2919.

Bawa, R., Melethil, S., Simmons, W.J., Harris, D. (2008). Nanopharmaceuticals: Patenting issues and FDA regulatory challenges. American Bar Association SciTech Lawyer 2008; 5(2); pp. 10–15.

Boisseau, P., Loubaton, B. (2011). Nanomedicine, nanotechnology in medicine. Comptes Rendus Physique, vol. 12, no. 7, pp. 620-636.

Bosett,i R., Vereeck, L. (2012). The impact of effective patents on future innovations in nanomedicine. Pharmaceutical Patent Analyst. (2012); 1(1); pp. 37-43.

Bosetti R., Vereeck, L. (2009). On cancer nanotechnology.

Bosetti, R. (2014). Medical nanotechnology: The obstacles hampering a future dominant market. Chemistry Today. (2014); pp. 50-53.

Bosetti, R., Marneffe, W., Vereeck, L. (2013). Assessing the need of quality-adjusted cost-effectiveness studies of nanotechnological cancer therapies. Nanomedicine. (2013); 8(3); pp. 487-497.

Bosetti, R., Vereeck, L. (2011). Future of nanomedicine: Obstacles and remedies. Nanomedicine. (2011); 6(4); pp. 747-755.

Brannon-Peppas, L., Blanchette, J.O. (2012). Nanoparticle and targeted systems for cancer therapy. Advanced Drug Delivery Reviews. (2012); 64; pp. 206-212.

Bronshtein, T., Toledano, N., Danino, D., Pollack, S., Machluf, M. (2011). Cell derived liposomes expressing CCR5 as a new targeted drug-delivery system for HIV infected cells. Journal of controlled Release. (2011); 151; pp. 139-148.

Buxton, D.B., Lee, S.C., Wickline, S.A., Ferrari, M. (2003). Recommendations of the National Heart, Lung and Blood Institute Nanotechnology Working Group. Circulation 2003; 108(22); pp. 2737–42.

Capri, S. & Cattaneo G. (2003). Cost-Minimization Analysis of Pegylated Liposomal Doxorubicin Versus Topotecan for the Treatment of Ovarian Cancer in Italy. Clinical therapeutics, vol. 25, No. 6.

Chan, V. (2006). Nanomedicine: An unresolved regulatory issue. Regulatory Toxicology and Pharmacology, Volume 4 (3), pp. 218-224.

Cho, K., Wang, X., Nie, S., Chen, Z., Shin, D. M. (2008). Therapeutic nanoparticles for drug delivery in cancer. Clinical Cancer Res. 14, 5 (2008), pp. 1310-1316.

Danhier, F., Feron, O., Préat, V. (2010). To exploit the tumor microenvironment: Passive and active tumor targeting of nanocarriers for anti-cancer drug delivery. Journal of Controlled Release. (2010); 148; pp. 135-146.

Farokhzad, O. C., Langer, R. (2006). Nanomedicine: Developing smarter therapeutic and diagnostic modalities. Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 58, Issue 14, pp. 1456-1459.

Farokhzas, O.C., Langer, R. (2009). Impact of nanotechnology on drug delivery. ACS Nano. (2009); 3(1); pp. 16-20.

Ferrandina G., Paris I., Ludovisi M., D’Agostino G., Testa A., Lorusso D., Zanghi M., Pisconti S., Pezzella G., Adamo V., Breda E., Scambia G. (2008). Gemcitabine and liposomal doxorubicin in the salvage treatment of ovarian cancer: Updated results and long-term survival. Gynecological Oncology 2005; 98(2):267–73

Ferrari, M. (2004). Nanovector therapeutics. Current Opinion in Chemical Biology 9 (2004), pp. 343 – 346.

Ferrari, M. (2005). Cancer Nanotechnology: Opportunities and challenges. Nature reviews, March 2005, volume 5.

Ferrari, M. (2008). The mathematical engines of Nanomedicine. Small Journal 4 (2008); pp. 20-25.

Fountzilas, G., Papakostas, P., et al. (2006). Paclitaxel and gemcitabine vs. paclitaxel and pegylated liposomal doxorubicin in advanced non–nasopharyngeal head and neck cancer. An efficacy and cost analysis randomized study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group. Annals of Oncology, Vol. 17, pp. 1560-1567.

Heath, J.R., Davis, M.E. (2008). Nanotechnology and cancer. Ann Rev Med. (2008); 59; pp. 251-265.

Hjortsberg, C., Persson, U., Lidbrink, E. & Bennett, B. (1999). Cost–effectiveness Analysis of Pegylated-liposomal Doxorubicin and Liposomal Daunorubicin Treatments in Patiënts with Kaposi’s Sarcoma. Acta Oncologica, Vol. 38, No. 8, pp. 1063-1067.

Holmberg, S.B., Forssell-Aronsson, E., Gretarsdottir, J., Jacobsson, L., Rippe, B. (1990). Vascular clearance by the reticulo-endothelial system – Measurements using two different-sized albumincolloids. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation 50, 8 (1990), pp. 865-871.

Hu, C.M.J., Zhang, L., Aryal, S., Cheung, C., Fang, R.H., Zhang, L. (2011). Erythrocyte membrane-camouflaged polymeric nanoparticles as a biomimetic delivery platform. PNAS. (2011); 108(27): pp. 10980-10985.

Hullman, A. (2006). Who is winning the global nanorace? Nature Nanotechnology 1, pp. 81 – 83.

Jain, K.K. (2012). Nanobiotechnology-based strategies for crossing the blood-brain barrier. Nanomedicine. (2012); 7(8); pp. 1225-1233.

Juillerat-Jeanneret, L. (2008). The targeted delivery of cancer drugs across the blood-brain barrier : Chemical modifications of drugs or drug-nanoparticles? Drug Discovery Today, 13, 23 (2008), pp. 1099-1106.

Kim, B.Y.S., Rutka, J.T., Chan, W.C.W. (2010). Nanomedicine. N Engl J Med. (2010); 363: pp. 2434-2443.

Lacerda, L., Bianco, A., Prato, M., Kostarelos, K. (2006). Carbon nanotubes as nanomedicines : From toxicology to pharmacology. Advanced Drug Delivery Reviews 58 (2006), pp. 1460-1470.

Lamberti, M., Zappavigna, S., Sannolo, N., Cargalia, M. (2014). Advantages and risks of nanotechnologies in cancer patiënts and occupationally exposed workers. Expert opinion on drug delivery, April 29 (Epub ahead of print).

Lazzaro, C., Bordonaro, R., et al. (2013). An Italian cost-effectiveness analysis of paclitaxel albumin (nab-paclitaxel) versus conventional paclitaxel for metastatic breast cancer patiënts: the COSTANza study. ClinicoEconomics & outcomes research, April 9, vol. 5, pp. 125-135.

Lee Koo, Y.E., Reddy, G.R., Bhojani, M., Schneider, R., Philbert, M.A., Rehemtulla, A., Ross, B.D., Kopelman, R. (2006). Brain cancer diagnosis and therapy with nanoplatforms. Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 58, No. 14, pp. 1556-1577.

Liu Y., Miyoshi H., Nakamura M. (2007). Nanomedicine for drug delivery and imaging: A promising avenue for cancer therapy and diagnosis using targeted functional nanoparticles. International Journal of Cancer. 120(12), pp. 2527-37

Malanowski N., Zweck A. (2007). Bridging the gap between foresight and market research: Integrating methods to assess the economic potential of nanotechnology. Technological Forecasting and Social Change 2007; 74(9):1805–22

Miller, J., (2003). The Columbia Science and technology law review 2003: Beyond biotechnology: FDA regulation of nanomedicine 23 [online]. Available from URL: http://www.stlr.org/html/volume4/miller.txt

Mitscher, L.A., Pillai, S.P., Gentry, E.J., Shankel, D.M. (1999). Multiple drug resistance. Medical Research Reviews. (1999); 19(6); pp. 477-496.

Nighswonger, G., 1999/8. A Medical Device Link MD& DI column: New polymers and nanotubes add muscle to prosthetic limbs [online]. Available from URL: http://www.devicelink.com/mddi/archive/99/08/ 004.html

Oberdörster, G. Toxicology of airborne environmental and occupational particles [online]. Available from URL: http://www2.envmed.rochester. edu/envmed/tox/faculty/oberdoerster.html

Oberdörster, G., Oberdörster, E., Oberdörster, J., 2005a. Nanotoxicology: an emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles. Environmental Health Perspective. 113, pp. 823–839.

Ojeda, B., de Sande, LM., Casado, A., Merino, P. & Casado, MA. (2003). Cost-minimisation analysis of pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride versus topotecan in the treatment of patiënts with recurrent epithelial ovarian cancer in Spain. British Journal of Cancer, 89, pp. 1002-1007.

Ozben, T. (2006). Mechanisms and strategies to overcome multiple drug resistance in cancer. FEBS Letters 580 (2006), pp. 2903-2909.

Panchapakesan, B., (2005). Nanotechnology: Tiny technology – tremendous therapeutic potential. Oncology Issues, November/December.

Parodi, A., Quattrocchi, N., van de Ven, A.L., et al. (2013). Biomimetic functionalization with leukocyte membranes imparts cell like functions to synthetic particles. Nature Nanotechnology (2013); 8(1) ; pp. 61-68.

Pearson, S.D., Bach, P.B. (2010). How Medicare could use comparative effectiveness research in deciding on new coverage and reimbursement. Health Affair. (2010); 29(10): pp. 1796-1804.

Peer, D., Karp, J.M., Hong, S., Farokhzad, O.C., Margalit, R., Langer, R. (2007). Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy. Nature Nanotech. (2007); 2; pp. 751-760.

Porter, A. C. & Rifkin M. R. (2007). Cost-minimisation analysis of pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride versus topotecan in the treatment of patiënts with recurrent epithelial ovarian cancer in Spain. Clinical lymphoma & Myeloma, Vol. 7, Suppl. 4, pp. 150-155.

Prasad, P.N., Roy, I., Bergey, E.J., Ohulchansky, T.Y., Pudavar, H. (2004). Use of photodynamic therapy therapeutic agents entrapped in ceramic nanoparticles. Trends in Nanomaterials.

Prato, M., Kostarelos, K., Bianco A. (2008). Functionalized carbon nanotubes in drug design and discovery. Accounts of Chemical Research 441 (2008), pp. 60-68.

Raimundo, K., Biskupiak, J., Goodman, M., Silverstein, S., asche, C. (2013). Cost effectiveness of liposomal doxorubicin vs. paclitaxel for the treatment of advanced AIDS-Kaposi's sarcoma. Journal of medical economics, 16 (5), pp. 606-613.

Sanchez, C., Arribart, H., Guille, M.M. (2005). Biomimetism and bioinspiration as tools for the design of innovative materials and systems. Nat. Mater. (2005); 4; pp. 277-288.

Sanvicens, N., Marco, M.P. (2008). Multifunctional nanoparticles: Properties and prospects for their use in human medicine. Trends in Biotechnology. (2008); 26(8); pp. 425-433.

Sherman, M. (2004). The world of nanotechnology. US Pharm. 12: HS-3- HS-4.

Sherman, M., (2005). Regulatory AVairs focus: Nanotechnology [online]. Available from URL: http://www.raps.org/s_raps/rafocus_article.asp? TRACKIDD &CID D61&DIDD 25797

Shi Kam, N.W., O’connell, M., Wisdom, J.A., et al. (2005). Carbon nanotubes as multifunctional biological transporters and near-infrared agents for selective cancer cell destruction. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, vol. 102, pp. 11600-11605.

Smith, D. H., Adams, J. R., Johnston, S. R. D., Gordon, A., Drummond, M. F. & Bennett C. L. (2002). A comparative economic analysis of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan in ovarian cancer in the USA and the UK. Annals of Oncology, Vol. 13, pp. 1590–1597.

Tasciotti, E., Liu, X., Bhavane, R., Plant, K., Leonard, A.D., Price, B.K., Ming-Cheng Cheng, M., Decuzzi, P., Tour, J.M., Robertson, F., Ferrari, M. (2008). Mesoporous silicon particles as a multistage delivery system for imaging and therapeutic applications. Nature Nanotechnology, 3 (2008), pp. 151-157.

Toledano Furman, N.E., Lupu-Haber, Y., Bronshtein, T., et al. (2013). Reconstructed stem cell nanoghosts: A natural tumor targeting platform. Nano Letters. (2013); 13; pp. 3248-3255.

Torchilin, V. (2008). Multifunctional and stimuli-sensitive pharmaceutical carriers. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.

Torchilin, V.P. (2005). Nat. Rev. Drug Discovery. (2005); 4(2); pp. 145-160.

Torchilin, V.P. (2006). Multifunctional nanocarriers. Advanced Drug Delivery Reviews 58 (2006), pp. 1532-1555.

Vanni, T., Fonseca, B. A. L. & Carisi Anne Polanczyk, C. A. (2006). Cost-Effectiveness Analysis Comparing Chemotherapy Regimens in the Treatment of AIDS-Related Kaposi’s Sarcoma in Brazil. HIV Clinical Trials, 7(4), pp.194–202.

Wagner V., Dullaart A., Bock A.K., Zweck A. (2006). The emerging nanomedicine landscape. Nature Biotechnology 2006; 24(10); pp.1211–7.

Wang, A.Z., Langer, R., Farokhzad, O.C. (2012). Nanoparticle delivery of cancer drugs. Annual Review of Medicine. (2012); 63; pp. 185-198.

Wang, X., Yang, L., Chen, Z., Shin, D.M. (2008). Application of nanotechnology in cancer therapy and imaging. CA Cancer J Clin. (2008); 58(2); pp. 97-110.

Wu, H.C., Chang, D.K., Huang, C.T. (2006). Targeted therapy for cancer. Journal of Cancer Molecules 2, 2 (2006), pp. 57-66.

Yih, T.C., Al-Fandi, M. (2006). Engineered nanoparticles as precise drug delivery systems. Journal of Cellular Biochemistry; vol. 97; pp. 1184-1190.

Zhang, L., Gu, F.X., Chan, J.M., Wang, A.Z., Langer, R.S., Farokzhad, O.C. (2008). Nanoparticles in medicine: Therapeutic applications and developments. Clinical Pharmacology and Therapeutics. (2008); 83(5); pp. 761-769.

Zhu, J., Xue, J., Guo, Z., Zhang, L., Marchant, R.E. (2007). Biomimentic glycoliposomes as nanocarriers for targeting P-selectin on activated platelets. Bioconjugate Chem. (2007); 18; pp. 1366-1369.