Osteogenesis Imperfecta: meer dan alleen collageen

Michaël Vanden Bulcke
Persbericht

Osteogenesis Imperfecta: meer dan alleen collageen

Op zoek naar de oorzaak van de broze bottenziekte

Toen de film ‘Unbreakable’ in de zalen kwam, had niemand verwacht dat hij zo succesvol ging zijn. Nu, vele jaren later, hebben reeds miljoenen mensen deze thriller gezien. Wat echter weinigen weten is dat de slechterik van dienst, gespeeld door Samuel L. Jackson, lijdt aan een zeldzame genetische aandoening genaamd Osteogenesis Imperfecta of kortweg OI.  Recent is er een enorme vooruitgang geboekt in het onderzoek naar de oorzaak van deze ziekte. Toch blijft een deel van het mysterie rond haar ontstaanmechanisme onopgehelderd;

OI is beter gekend  als ‘de broze bottenziekte’, een erfelijke ziekte waarbij de patiënten zeer makkelijk hun botten breken bij een val of zelf spontaan. Het probleem bij OI ligt in de aanmaak van de botmatrix, oftewel de kleefstof die onze beenderen samenhoudt. Indien het collageeneiwit, het hoofdbestanddeel van deze kleefstof, niet correct wordt aangemaakt of gewoonweg niet wordt aangemaakt, kan de botmatrix geen stevigheid bieden en krijgen we fragiele botten. Deze ziekte komt gelukkig maar zelden voor. Men schat dat ongeveer 1 op 50000 mensen aan één of andere vorm van deze aandoening lijdt. Het is een erfelijke aandoening die zich situeert op niveau van de genen. Genen zijn grote of kleine stukjes DNA die ervoor zorgen dat onze cellen eiwitten kunnen aanmaken. Eiwitten zijn de werkkrachten van de natuur. Ze zijn betrokken bij alle functies en onderdelen van het menselijke lichaam. Als er eentje niet naar behoren werkt, zorgt dit meestal voor problemen.

Lange tijd werd gedacht dat de enige mogelijke oorzaak van OI een slecht werkend collageen-gen was. Met de komst van moderne technieken kon men het DNA van collageen-genen nagaan op fouten. Men vond in de meerderheid van de OI-patiënten inderdaad fouten in een collageen-gen. Er bleef echter een groep van OI-patiënten over waarbij de collageen-genen perfect normaal waren. Toch vertoonden deze patiënten gelijkaardige kenmerken als  diegenen met fouten in hun collageen-genen. Bijgevolg moest men dus op zoek gaan naar andere oorzaken die konden leiden tot hetzelfde ziektebeeld. In het voorbije decennium is er enorm veel vooruitgang geboekt in het onderzoek naar deze onopgehelderde groep. Men is tot de vaststelling gekomen dat het productieproces van het collageeneiwit een ingewikkelde procedure is waarbij veel andere eiwitten een rol spelen. Indien er fouten zitten in de genen van deze ‘helpereiwitten’, kunnen deze hun functie niet naar behoren uitvoeren en komt de productie van het collageeneiwit in het gedrang.  In de scriptie ‘osteogenesis imperfecta: meer dan alleen collageen’ worden de verschillende helpereiwitten en hun genen beschreven alsook de manier waarop ze bij een genetisch defect aanleiding kunnen geven tot OI.

Echter zelfs met al deze kennis over helpereiwitten, blijft er nog steeds een kleine groep OI patiënten over waarbij men de genetische fout nog niet gevonden heeft. Toekomstig onderzoek zal moeten uitwijzen waar de oorzaak ligt bij deze groep van OI-lijders, wil men op lange termijn deze genetische defecten met specifieke ‘gentherapie’ kunnen behandelen. Voorlopig lijkt deze ziekte haar geheimen nog niet allemaal te willen prijsgeven.

Bibliografie

1. Gelse K, Poschl E, Aigner T. Collagens--structure, function, and biosynthesis. Advanced drug delivery reviews. 2003 Nov 28;55(12):1531-46. PubMed PMID: 14623400. Epub 2003/11/19.

2. Kielty CM, Grant ME. The collagen family: Structure, assembly, and organization in the extracellular matrix. In: Royce PM, Steinmann B, editors. Connective Tissue and its Heritable Disorders. New York: Wiley-Liss; 2002. p. 159-22.

3. Forlino A, Cabral WA, Barnes AM, Marini JC, Medscape. New perspectives on osteogenesis imperfecta. Nature reviews Endocrinology. 2011;7(9):540-57. PubMed PMID: 21670757. Epub 2011/06/15.

4. Myllyharju J, Kivirikko KI. Collagens, modifying enzymes and their mutations in humans, flies and worms. Trends in genetics : TIG. 2004 Jan;20(1):33-43. PubMed PMID: 14698617. Epub 2003/12/31.

5. Canty EG, Kadler KE. Procollagen trafficking, processing and fibrillogenesis. Journal of cell science. 2005 Apr 1;118(Pt 7):1341-53. PubMed PMID: 15788652. Epub 2005/03/25.

6. van Dijk FS, Cobben JM, Maugeri A, Nikkels PG, van Rijn RR, Pals G. [Osteogenesis imperfecta: clinical and genetic heterogeneity]. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde. 2012;156(21):A4585. PubMed PMID: 22617071. Osteogenesis imperfecta: klinische en genetische heterogeniteit.

7. Marini JC, Cabral WA, Barnes AM. Null mutations in LEPRE1 and CRTAP cause severe recessive osteogenesis imperfecta. Cell and tissue research. 2010 Jan;339(1):59-70. PubMed PMID: 19862557. Pubmed Central PMCID: 3156555. Epub 2009/10/29.

8. Marini JC, Cabral WA, Barnes AM, Chang W. Components of the collagen prolyl 3-hydroxylation complex are crucial for normal bone development. Cell cycle. 2007 Jul 15;6(14):1675-81. PubMed PMID: 17630507. Epub 2007/07/17.

9. Barnes AM, Carter EM, Cabral WA, Weis M, Chang W, Makareeva E, et al. Lack of cyclophilin B in osteogenesis imperfecta with normal collagen folding. The New England journal of medicine. 2010 Feb 11;362(6):521-8. PubMed PMID: 20089953. Pubmed Central PMCID: 3156560. Epub 2010/01/22.

10. Ha-Vinh R, Alanay Y, Bank RA, Campos-Xavier AB, Zankl A, Superti-Furga A, et al. Phenotypic and molecular characterization of Bruck syndrome (osteogenesis imperfecta with contractures of the large joints) caused by a recessive mutation in PLOD2. American journal of medical genetics Part A. 2004 Dec 1;131(2):115-20. PubMed PMID: 15523624. Epub 2004/11/04.

11. Makareeva E, Aviles NA, Leikin S. Chaperoning osteogenesis: new protein-folding disease paradigms. Trends in cell biology. 2011 Mar;21(3):168-76. PubMed PMID: 21183349. Pubmed Central PMCID: 3057343. Epub 2010/12/25.

12. Ishikawa Y, Vranka J, Wirz J, Nagata K, Bachinger HP. The rough endoplasmic reticulum-resident FK506-binding protein FKBP65 is a molecular chaperone that interacts with collagens. The Journal of biological chemistry. 2008 Nov 14;283(46):31584-90. PubMed PMID: 18786928. Epub 2008/09/13.

13. Byers P, Cole W. Osteogenesis Imperfecta. In: Royce P, Steinmann B, editors. Connective Tissue and its Heritable Disorders. New York: Wiley-Liss; 2002. p. 385-430.

14. Basel D, Steiner RD. Osteogenesis imperfecta: recent findings shed new light on this once well-understood condition. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics. 2009 Jun;11(6):375-85. PubMed PMID: 19533842. Epub 2009/06/18.

15. Sillence DO, Rimoin DL. Classification of osteogenesis imperfect. Lancet. 1978 May 13;1(8072):1041-2. PubMed PMID: 76956. Epub 1978/05/13.

16. van Dijk FS, Cobben JM, Kariminejad A, Maugeri A, Nikkels PG, van Rijn RR, et al. Osteogenesis Imperfecta: A Review with Clinical Examples. Molecular syndromology. 2011 Dec;2(1):1-20. PubMed PMID: 22570641. Pubmed Central PMCID: 3343766.

17. Bishop N. Characterising and treating osteogenesis imperfecta. Early human development. 2010 Nov;86(11):743-6. PubMed PMID: 20846798. Epub 2010/09/18.

18. Semler O, Garbes L, Keupp K, Swan D, Zimmermann K, Becker J, et al. A mutation in the 5'-UTR of IFITM5 creates an in-frame start codon and causes autosomal-dominant osteogenesis imperfecta type V with hyperplastic callus. American journal of human genetics. 2012 Aug 10;91(2):349-57. PubMed PMID: 22863195. Pubmed Central PMCID: 3415541.

19. Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Lancet. 2004 Apr 24;363(9418):1377-85. PubMed PMID: 15110498. Epub 2004/04/28.

20. Martinez-Glez V, Valencia M, Caparros-Martin JA, Aglan M, Temtamy S, Tenorio J, et al. Identification of a mutation causing deficient BMP1/mTLD proteolytic activity in autosomal recessive osteogenesis imperfecta. Human mutation. 2012 Feb;33(2):343-50. PubMed PMID: 22052668.

21. Shaheen R, Alazami AM, Alshammari MJ, Faqeih E, Alhashmi N, Mousa N, et al. Study of autosomal recessive osteogenesis imperfecta in Arabia reveals a novel locus defined by TMEM38B mutation. Journal of medical genetics. 2012 Oct;49(10):630-5. PubMed PMID: 23054245.

50

22. van Dijk FS, Byers PH, Dalgleish R, Malfait F, Maugeri A, Rohrbach M, et al. EMQN best practice guidelines for the laboratory diagnosis of osteogenesis imperfecta. European journal of human genetics : EJHG. 2011 Aug 10. PubMed PMID: 21829228. Epub 2011/08/11.

23. Kelley BP, Malfait F, Bonafe L, Baldridge D, Homan E, Symoens S, et al. Mutations in FKBP10 cause recessive osteogenesis imperfecta and Bruck syndrome. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. 2011 Mar;26(3):666-72. PubMed PMID: 20839288. Epub 2010/09/15.

24. Puig-Hervas MT, Temtamy S, Aglan M, Valencia M, Martinez-Glez V, Ballesta-Martinez MJ, et al. Mutations in PLOD2 cause autosomal-recessive connective tissue disorders within the Bruck syndrome--osteogenesis imperfecta phenotypic spectrum. Human mutation. 2012 Oct;33(10):1444-9. PubMed PMID: 22689593.

25. Colige A, Sieron AL, Li SW, Schwarze U, Petty E, Wertelecki W, et al. Human Ehlers-Danlos syndrome type VII C and bovine dermatosparaxis are caused by mutations in the procollagen I N-proteinase gene. American journal of human genetics. 1999 Aug;65(2):308-17. PubMed PMID: 10417273. Pubmed Central PMCID: 1377929.

26. Marini JC, Forlino A, Cabral WA, Barnes AM, San Antonio JD, Milgrom S, et al. Consortium for osteogenesis imperfecta mutations in the helical domain of type I collagen: regions rich in lethal mutations align with collagen binding sites for integrins and proteoglycans. Human mutation. 2007 Mar;28(3):209-21. PubMed PMID: 17078022. Epub 2006/11/02.

27. Cheung MS, Glorieux FH. Osteogenesis Imperfecta: update on presentation and management. Reviews in endocrine & metabolic disorders. 2008 Jun;9(2):153-60. PubMed PMID: 18404382. Epub 2008/04/12.

28. Van Dijk FS, Nesbitt IM, Nikkels PG, Dalton A, Bongers EM, van de Kamp JM, et al. CRTAP mutations in lethal and severe osteogenesis imperfecta: the importance of combining biochemical and molecular genetic analysis. European journal of human genetics : EJHG. 2009 Dec;17(12):1560-9. PubMed PMID: 19550437. Pubmed Central PMCID: 2987020. Epub 2009/06/25.

29. van Dijk FS, Nesbitt IM, Zwikstra EH, Nikkels PG, Piersma SR, Fratantoni SA, et al. PPIB mutations cause severe osteogenesis imperfecta. American journal of human genetics. 2009 Oct;85(4):521-7. PubMed PMID: 19781681. Pubmed Central PMCID: 2756556. Epub 2009/09/29.

30. Christiansen HE, Schwarze U, Pyott SM, AlSwaid A, Al Balwi M, Alrasheed S, et al. Homozygosity for a missense mutation in SERPINH1, which encodes the collagen chaperone protein HSP47, results in severe recessive osteogenesis imperfecta. American journal of human genetics. 2010 Mar 12;86(3):389-98. PubMed PMID: 20188343. Pubmed Central PMCID: 2833387. Epub 2010/03/02.

31. Alanay Y, Avaygan H, Camacho N, Utine GE, Boduroglu K, Aktas D, et al. Mutations in the gene encoding the RER protein FKBP65 cause autosomal-recessive osteogenesis imperfecta. American journal of human genetics. 2010 Apr 9;86(4):551-9. PubMed PMID: 20362275. Pubmed Central PMCID: 2850430. Epub 2010/04/07.

32. Homan EP, Rauch F, Grafe I, Lietman C, Doll JA, Dawson B, et al. Mutations in SERPINF1 cause Osteogenesis imperfecta Type VI. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. 2011 Aug 8. PubMed PMID: 21826736. Epub 2011/08/10.

33. Lapunzina P, Aglan M, Temtamy S, Caparros-Martin JA, Valencia M, Leton R, et al. Identification of a frameshift mutation in Osterix in a patient with recessive osteogenesis imperfecta. American journal of human genetics. 2010 Jul 9;87(1):110-4. PubMed PMID: 20579626. Pubmed Central PMCID: 2896769. Epub 2010/06/29.

34. Boot-Handford RP, Briggs MD. The unfolded protein response and its relevance to connective tissue diseases. Cell and tissue research. 2010 Jan;339(1):197-211. PubMed PMID: 19851784. Pubmed Central PMCID: 2784867. Epub 2009/10/24.

35. Cornelissen M. Histologie van het bot. Uit cursus histologie van het locomotorisch stelsel. Gent: Universiteit Gent; 2009.

36. Rohrbach M, Vandersteen A, Yis U, Serdaroglu G, Ataman E, Chopra M, et al. Phenotypic variability of the kyphoscoliotic type of Ehlers-Danlos syndrome (EDS VIA): clinical, molecular and biochemical delineation. Orphanet journal of rare diseases. 2011;6:46. PubMed PMID: 21699693. Pubmed Central PMCID: 3135503.

37. Salo AM, Cox H, Farndon P, Moss C, Grindulis H, Risteli M, et al. A connective tissue disorder caused by mutations of the lysyl hydroxylase 3 gene. American journal of human genetics. 2008 Oct;83(4):495-503. PubMed PMID: 18834968. Pubmed Central PMCID: 2561927.

Universiteit of Hogeschool
Master in de geneeskunde
Publicatiejaar
2013
Promotor(en)
Prof. Dr. Anne De Paepe
Kernwoorden
Share this on: