Moleculaire en functionele heterogeniteit van tumor-geassocieerde macrofaag-subpopulaties in een muis-longkankermodel

Eva Van Overmeire
Van Overmeire Eva
De veelzijdigheid van de macrofaag in kanker
In 2008 waren er 12,4 miljoen nieuwe gevallen van kanker en 7,6 miljoen kankergerelateerde doden wereldwijd. Van alle kankers is longkanker de meest voorkomende met een zeer hoge mortaliteit van om en bij de 1,3 miljoen slachtoffers. Het genezen van de ziekte is moeilijk en er is nood aan alternatieve doeltreffende methoden naast de conventionele chemo- en radiotherapie. Een tumor bestaat echter niet alleen uit kankercellen, die zich ongelimiteerd vermenigvuldigen, maar tevens uit immuuncellen.

Moleculaire en functionele heterogeniteit van tumor-geassocieerde macrofaag-subpopulaties in een muis-longkankermodel

Van Overmeire Eva

De veelzijdigheid van de macrofaag in kanker

In 2008 waren er 12,4 miljoen nieuwe gevallen van kanker en 7,6 miljoen kankergerelateerde doden wereldwijd. Van alle kankers is longkanker de meest voorkomende met een zeer hoge mortaliteit van om en bij de 1,3 miljoen slachtoffers. Het genezen van de ziekte is moeilijk en er is nood aan alternatieve doeltreffende methoden naast de conventionele chemo- en radiotherapie. Een tumor bestaat echter niet alleen uit kankercellen, die zich ongelimiteerd vermenigvuldigen, maar tevens uit immuuncellen. Dit zijn cellen die deel uitmaken van het immuun- of afweersysteem en in principe ons lichaam beschermen tegen ziektes. Zo kan men in tumoren macrofagen terugvinden, in deze context benoemd als ‘tumor-geassocieerde macrofagen’ of kortweg TAMs. Macrofagen vervullen tal van functies in het lichaam, gaande van opname en vernietiging van micro-organismen (macrofaag = groot-eter) tot genezing van wonden. De vraag dringt zich dan ook op wat de functie is van deze cellen in tumoren.

In klinische studies werd een correlatie vastgesteld tussen de hoeveelheid TAMs in een tumor en een slechte prognose voor de patiënt. Dit is waarschijnlijk gerelateerd aan de verschillende mechanismen waarover TAMs beschikken om de tumor sneller te doen groeien. Met andere woorden, de macrofaag, die in principe een rol speelt in het beschermen van het lichaam, bevordert de kanker. Dit komt doordat de kankercellen de macrofagen op allerlei manieren beïnvloeden en zo kunnen omvormen tot ‘slaven’ van de ziekte. Macrofagen zijn inderdaad erg flexibele cellen, die afhankelijk van hun omgeving een verschillende verschijningsvorm kunnen aannemen. Het is recent gebleken dat de TAMs, die vroeger als een homogene populatie werden beschouwd, deze flexibiliteit ook vertonen binnen een tumor. Hierrond werd reeds onderzoek gevoerd in muizen met borstkanker en zo werden twee ‘TAM subpopulaties’ ontdekt en gekarakteriseerd.

Dit waren TAMs die op een aantal vlakken verschillen bleken te vertonen. De macrofagen in de tumor zijn dus niet zo uniform als gedacht en vertonen een grote variëteit. Zo vervullen ze verschillende functies binnen de tumor. Dit was echter een alleenstaande bevinding en het was nodig om dit te bevestigen en de drijvende factor achter de heterogeniteit na te gaan.

 

Hiervoor werd onderzoek gevoerd in longkanker in muizen en werd nagegaan of TAM subpopulaties aanwezig waren in dit type van kanker. Dit bleek inderdaad het geval te zijn en net als in het eerder onderzochte borstkankermodel was er sprake van twee subpopulaties, de zogenaamde MHCIIhoog TAM en MHCIIlaag TAM. Deze namen werden gegeven op basis van hun verschillende uitdrukking van het eiwit major histocompatibility complex II (MHCII). De twee TAM subpopulaties werden vervolgens gekarakteriseerd op het niveau van gen- en eiwitexpressie. Deze karakterisering laat toe de staat van een cel en zijn specifieke verschijningstoestand te bepalen, wat ook reeds een indicatie kan zijn voor zijn activiteit. Bij onderzoek naar de activiteit van de TAM subpopulaties bleek dat de MHCIIhoog TAMs mogelijk de groei van kankercellen onderdrukken, terwijl  MHC IIlaag TAM dit niet kunnen. Aangezien de TAM subpopulaties in verschillende tumortypes werden waargenomen, leidde dit tot de hypothese dat er in tumoren mogelijk één of meerdere geconserveerde factoren aanwezig zijn die aanleiding geven tot deze heterogeniteit. Bijgevolg werden bepaalde intracellulaire signalisatiewegen onderzocht die het gedrag van macrofagen kunnen bepalen. Allereerst werd de lokalisatie van de TAM subpopulaties in de tumor ten opzichte van gebieden met verschillende zuurstofconcentraties nagegaan. Een tumor is namelijk geen uniforme massa, maar bestaat uit verschillende regio’s die in mindere of meerdere mate voorzien worden van zuurstof door middel van bloedvaten. De TAM subpopulaties leken zich verschillend te lokaliseren ten opzichte van gebieden met een lage zuurstofconcentratie, de zogenaamde hypoxische gebieden. Hierbij waren de MHCIIlaag TAMs geassocieerd met de meest hypoxische gebieden. Een aantal intracellulaire factoren werden ook nagegaan en bepaalde transcriptiefactoren bleken een verschillende activatie te vertonen in de twee subpopulaties. Eén van deze onderzochte factoren, genaamd NF-κB, is daarenboven sterk verbonden met hypoxie. Dit onderzoek werd echter nog maar pas gestart en een verdere ontrafeling van het mechanisme moet nog worden uitgevoerd.

 

Het bestaan van TAM heterogeniteit is uitermate interessant, niet alleen vanuit het oogpunt van puur fundamenteel onderzoek, maar ook omdat gebleken is dat de TAM subpopulaties verschillende functies uitoefenen in de tumor. Zoals ik al vermeld heb, zijn er immers indicaties dat de MHCIIhoog TAMs mogelijk een anti-tumorale activiteit vertonen. Dit suggereert dat het specifiek uitschakelen van een bepaalde subpopulatie mogelijk voordeliger is dan het volledig vernietigen van alle macrofagen in de tumor, gezien de resterende macrofagen dan nog steeds hun anti-tumorale functie kunnen uitvoeren. Dit is een ander soort therapie dan bijvoorbeeld chemotherapie, waarbij rechtstreeks wordt ingewerkt op de kankercel. Het voornaamste voordeel van TAM-gerichte therapieën ligt in het feit dat immuuncellen veel minder frequent resistenties tegen therapie ontwikkelen dan kankercellen. Verder onderzoek is dus aangewezen naar de te volgen strategie voor dergelijke TAM-gerichte therapieën. Een mogelijkheid is bijvoorbeeld het viseren van het eerder vermelde NF-κB, dat ook in de kankercellen zelf een rol speelt en dus een interessant moleculair doelwit vormt. Het verdere verloop van dit onderzoek zal hopelijk leiden tot effectievere en andere kankertherapieën en een betere overlevingskans van patiënten.

 

Bibliografie

/

Universiteit of Hogeschool
Bio-ingenieurswetenschappen
Publicatiejaar
2010
Share this on: