Application of a mu-opioid bio-assay for toxicological screening and for evaluation of biased signaling of designer opioids

Marie Deventer
Persbericht

Vernieuwd gereedschap in de duistere expeditie naar betere drugsdetectie

Stel je voor: je bent een avontuurlijke mijnwerker, op zoek naar een specifieke soort waardevolle edelstenen. Na voorbereiding van de expeditie weet je hoe de gewenste steen eruitziet en waar deze te vinden is. Eens op locatie vind je echter een heel scala aan gelijkaardige stenen maar weet je niet welke stenen die kostbare eigenschappen bezitten waarnaar je op zoek was! Vol goede moed kom je met een oplossing op de proppen: je ontwikkelt een detector die enkel een signaal geeft bij een steen van het gewenste edelmetaal. Je bent gered! 

Je weet precies naar welke steen je op zoek bent.Je vindt een enorm scala aan stenen, waardoor je niet meer weet welke je zelf zocht!De detector wijst je de juiste stenen aan!

 

 

 

 

 

Ongrijpbaar?

Deze situatie is gelijklopend met wat er gebeurt in het Laboratorium voor Toxicologie aan de Universiteit Gent. Daar gaat men onder andere op zoek naar manieren om illegale drugs efficiënter op te sporen in bloed- en urinestalen, waarbij de focus ligt op het probleem van zogenaamde “designer drugs”. Deze omvatten een enorme groep stoffen, die varianten zijn van traditionele bekende drugs en hun effecten nabootsen. Ze worden voornamelijk ontwikkeld in illegale laboratoria, waar men kleine aanpassingen doet aan de moleculaire structuur van bestaande stoffen. Dit resulteert in de productie van structuurvarianten met een soms nog onbekende (maar vaak zeer sterke en gevaarlijke) werking. Bovendien kunnen deze stoffen zelfs perfect legaal zijn, aangezien ze vaak niet voorkomen in de wetgeving die specifieke stoffen verbiedt en het proces daartoe enige tijd in beslag neemt. Ook de detectie ervan in stalen van (mogelijke) druggebruikers is lastig, aangezien klassieke procedures veelal gericht zijn op stoffen waarvan de structuur gekend is.

 

Designer opioïden op de hielen

Het unieke principe van de test besproken in mijn thesis, is gebaseerd op wat er in je lichaam gebeurt na inname van opioïden. Behalve stoffen van natuurlijke oorsprong, zoals morfine en codeïne, omvat deze belangrijke klasse ook synthetisch aangemaakte producten die gebruikt worden als geneesmiddel, zoals de uiterst krachtige pijnstiller fentanyl. Opioïden, waaronder fentanyl en afgeleide stoffen, zijn in de VS al enkele jaren medeverantwoordelijk voor de zogenaamde ‘opioid epidemic’, een epidemie aan opioïd overdosis-gerelateerde overlijdens.

In ons lichaam werken alle opioïden in op opioïde receptoren. Dit zijn eiwitten, onder meer aanwezig in de hersencellen, die, na binding van deze stoffen, zorgen voor het op gang brengen van processen die leiden tot effecten zoals pijnstilling. De UGent onderzoekers bij wie ik mijn thesis deed hebben cellen die in een labo kunnen worden gekweekt zó veranderd dat ze over diezelfde opioïd receptoren beschikken. Bijkomend werden die receptoren zodanig bewerkt dat er snel een lichtsignaal ontstaat wanneer de cel in contact komt met opioïden. Aangezien deze test volledig gebaseerd is op de werking die opioïden uitoefenen in het lichaam, laat deze ons ook toe om bv. de aanwezigheid van opioïden in bloed na te gaan. Zelfs de aanwezigheid van nieuwe opioïd varianten kan worden gedetecteerd, zonder dat de structuur ervan gekend hoeft te zijn. Dat dit concept werkt, werd reeds bewezen in eerder baanbrekend onderzoek, waarbij opioïd aanwezigheid succesvol kon worden aangetoond in een groot aantal bloedstalen.

 

Hoe het probleem van een stoorzender omzeilen?

Echter, in enkele stalen die wel degelijk opioïden bevatten, werd géén lichtsignaal opgewekt, waardoor deze verkeerdelijk als ‘niet verdacht’ werden beschouwd. Dit betekende een belangrijke beperking voor de ontwikkelde test. Terug naar het verhaal van de edelstenen: op een locatie die gegarandeerd waardevolle edelstenen bevat, registreert je detector geen signaal. Achteraf verneem je dat daar ook een ander soort stenen in de grond zit, waarvan de aanwezigheid de detector verstoort.

Aanwezigheid van de speciale steen verstoort onze detector.

In realiteit is de ‘stoorzender’ de aanwezigheid van een zogenaamde antagonist in het staal, zoals naloxone, een product dat wordt toegepast als ‘tegengif’ bij een overdosis aan opioïden. Dit dikwijls levensreddend middel kan de gevaarlijke neveneffecten, zoals het stilleggen van de ademhaling, tegengaan doordat het de opioïde receptor ‘blokkeert’. Naloxone gaat echter niet alleen in het lichaam de werking van opioïden tegen, maar ook in de labtest. Zodoende wordt deze onbruikbaar, want in aanwezigheid van naloxone is ook in de testcellen de receptor geblokkeerd en kan er geen lichtsignaal ontstaan.

Een creatieve oplossing werd bedacht om dit probleem te omzeilen: wat als we, tijdens de test, zélf een kleine hoeveelheid van een opioïd toevoegen, zodat we óf zeker zijn dat er geen stoorzender aanwezig is, óf de stoorzender zelf kunnen detecteren? In onze zoektocht naar edelstenen kan dit door zélf een kleine edelsteen voor de detector te houden waarvan we weten dat er een -weliswaar klein- signaal moét volgen. Zo weten we zeker dat de werking niet verstoord is en we kostbare stenen niet over het hoofd zien. Als we in de laboratoriumtest dan bij een bloedstaal het verwachte kleine signaal krijgen, kunnen we besluiten dat onze detector niet verstoord was door naloxone en het staal gewoon ‘clean’ was – het kleine signaal komt immers van de stof die we zélf toevoegden. Krijgen we echter geen signaal, zelfs na zélf toevoegen van een opioïd, dan weten we dat er een antagonist aanwezig is. Dit is van groot belang, want ook zo’n staal moet verder worden opgevolgd, want mogelijk werd naloxone toegediend wegens een vermoeden van een overdosis drugs.

 

Veelbelovend resultaat

Mijn thesis beschreef de vergelijking van dit verbeterde concept met de eerder ontwikkelde methode (zonder extra toevoeging tijdens de test), door beide methodes toe te passen op 150 bloedstalen, verkregen van een Amerikaans testlaboratorium. Daarnaast werd het resultaat vergeleken met klassieke, hoogstaande detectietechnieken. We konden besluiten dat de nieuwe test duidelijk superieur was: een beduidend aantal verdachte stalen dat normaal over het hoofd zou gezien zijn, werd toch opgepikt. Slechts enkele stalen kregen een fout label (onschuldig/verdacht) opgeplakt.

Deze test, waarmee we álle huidige én toekomstige opioïden kunnen detecteren, laat dus een universele screening toe op de aanwezigheid van deze stoffen, zélfs in aanwezigheid van een antagonist. Deze test is een waardevolle aanvulling op het huidige arsenaal aan testen omdat deze ons de kans geeft een staal met grote zekerheid als ‘verdacht’ of ‘onschuldig’ te klasseren. Zo kunnen duurdere, tijdrovende en meer geavanceerde technieken specifiek op de ‘verdachte’ stalen worden gericht. Zodoende kan het aantal stalen dat verdere analyse vergt aanzienlijk verkleind worden, waardoor niet alleen kostbare tijd wordt gewonnen, maar de duurdere technieken ook niet nutteloos worden ingezet. Hoewel dit soort testen (nog) niet gebruikt wordt in de context van klinisch of forensisch onderzoek, bewijzen de resultaten, die net gepubliceerd werden in het toptijdschrift Clinical Chemistry, dat de tijd rijp is om dit concept routinematig toe te passen, zeker wanneer veel stalen dienen te worden geanalyseerd. Deze test kan als het ware ‘het licht in de duisternis zijn’ bij de speurtocht naar efficiëntere manieren om drugs op te sporen.

 

Wetenschappelijke referentie: Cannaert A., Deventer M., Fogarty M., Mohr A., Stove C. Hide and seek: overcoming the masking effect of opioid antagonists in activity-based screening tests. Clinical Chemistry 65:12 (in press) (2019).

 

 

Bibliografie

1. Feng LY, Battulga A, Han E, Chung H, Li JH. New psychoactive substances of natural origin: A brief review. Journal of food and drug analysis. 2017;25(3):461-71.
2. Soussan C, Kjellgren A. The users of Novel Psychoactive Substances: Online survey about their characteristics, attitudes and motivations. The International journal on drug policy. 2016;32:77-84.
3. Lovrecic B, Lovrecic M, Gabrovec B, Carli M, Pacini M, Maremmani AGI, et al. Non-Medical Use of Novel Synthetic Opioids: A New Challenge to Public Health. International journal of environmental research and public health. 2019;16(2).
4. United Nations on Drugs and Crime. Early Warning Advisory on New Psychoactive Substances (March 13, 2019). Available from: https://www.unodc.org/LSS/Page/NPS.
5. Graddy R, Buresh ME, Rastegar DA. New and Emerging Illicit Psychoactive Substances. The Medical clinics of North America. 2018;102(4):697-714.
6. United Nations on Drugs and Crime. Current NPS Threats Volume I March 2019. 2019.
7. Taffe MA, Olive MF. Designer drugs - A continuing chemical (R)evolution. Neuropharmacology. 2018;134(Pt A):1-3.
8. Evans-Brown M, Sedefov R. Responding to New Psychoactive Substances in the European Union: Early Warning, Risk Assessment, and Control Measures. Handbook of experimental pharmacology. 2018;252:3-49.
9. Armenian P, Vo KT, Barr-Walker J, Lynch KL. Fentanyl, fentanyl analogs and novel synthetic opioids: A comprehensive review. Neuropharmacology. 2018;134(Pt A):121-32.
10. Suzuki J, El-Haddad S. A review: Fentanyl and non-pharmaceutical fentanyls. Drug and alcohol dependence. 2017;171:107-16.
11. Madras BK. The Growing Problem of New Psychoactive Substances (NPS). Current topics in behavioral neurosciences. 2017;32:1-18.
12. Van Amsterdam J, Nutt D, Van den Brink W. Generic legislation of new psychoactive drugs. Journal of Psychopharmacology. 2013;27(3):317-24.
13. Belgisch Staatsblad. Koninklijk Besluit houdende regeling van verdovende middelen, psychotrope stoffen (Federale overheidsdienst Volksgezondheid, Veiligheid van de voedselketen en leefmilieu)2017.
14. Commission on Narcotic Drugs. New psychoactive substances: overview of trends, challenges and legal approaches. 2016.
15. UK Parliament. Psychoactive Substances Act 2016. 2016. p. 1-57.
16. Food and Drug Administration Safety and Innovation Act (FDASIA): Synthetic Drug Abuse Prevention Act of 2012. Sect. 1151-1153 (2012).
17. Cannaert A, Storme J, Franz F, Auwarter V, Stove CP. Detection and Activity Profiling of Synthetic Cannabinoids and Their Metabolites with a Newly Developed Bioassay. Analytical chemistry. 2016;88(23):11476-85.
18. Ledberg A. The interest in eight new psychoactive substances before and after scheduling. Drug and alcohol dependence. 2015;152:73-8.
19. Wadsworth E, Drummond C, Kimergard A, Deluca P. A market on both "sides" of the law: The use of the hidden web for the sale of new psychoactive substances. Human psychopharmacology. 2017;32(3).
20. Fentanils and synthetic cannabinoids: driving greater complexity into the drug situation. An update from the EU Early Warning System (June 2018). Publications Office of the European Union, Luxembourg: European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiciton; 2018.
21. Ling W, Wesson DR. Drugs of abuse--opiates. The Western journal of medicine. 1990;152(5):565-72.
22. Lee P. Opium Culture: The Art and Ritual of the Chinese Tradition: Inner Traditions / Bear & Co; 2006. 232 p.
23. Brook K, Bennett J, Desai SP. The Chemical History of Morphine: An 8000-year Journey, from Resin to de-novo Synthesis. Journal of anesthesia history. 2017;3(2):50-5.
24. Dewick PM. Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach, 3rd Edition: John Wiley & Sons, Ltd; 2009.
25. Krishnamurti C, Rao SC. The isolation of morphine by Serturner. Indian journal of anaesthesia. 2016;60(11):861-2.
26. Klepstad P, Kaasa S, Cherny N, Hanks G, de Conno F, Research Steering Committee of the E. Pain and pain treatments in European palliative care units. A cross sectional survey from the European Association for Palliative Care Research Network. Palliative medicine. 2005;19(6):477-84.
27. National Institute on Drug Abuse. Overdose Death Rates 2019 [Available from: https://www.drugabuse.gov/related-topics/trends-statistics/overdose-dea….
28. Mounteney J, Giraudon I, Denissov G, Griffiths P. Fentanyls: Are we missing the signs? Highly potent and on the rise in Europe. The International journal on drug policy. 2015;26(7):626-31.
29. Stanley TH. The history and development of the fentanyl series. Journal of pain and symptom management. 1992;7(3 Suppl):S3-7.
30. Ujva´ry I, Jorge R, Christie R, Le Ruez T, Danielsson HV, Kronstrand R, et al. Acryloylfentanyl, a recently emerged new psychoactive substance:
a comprehensive review. Forensic Toxicology. 2017;35:232-43.
31. Zawilska JB. An Expanding World of Novel Psychoactive Substances: Opioids. Frontiers in psychiatry. 2017;8:110.
48
32. Prekupec MP, Mansky PA, Baumann MH. Misuse of Novel Synthetic Opioids: A Deadly New Trend. Journal of addiction medicine. 2017;11(4):256-65.
33. Wang S. Historical Review: Opiate Addiction and Opioid Receptors. Cell transplantation. 2018:963689718811060.
34. Frisoni P, Bacchio E, Bilel S, Talarico A, Gaudio RM, Barbieri M, et al. Novel Synthetic Opioids: The Pathologist's Point of View. Brain sciences. 2018;8(9).
35. Pattinson KT. Opioids and the control of respiration. British journal of anaesthesia. 2008;100(6):747-58.
36. Al-Hasani R, Bruchas MR. Molecular mechanisms of opioid receptor-dependent signaling and behavior. Anesthesiology. 2011;115(6):1363-81.
37. Jones CM, Einstein EB, Compton WM. Changes in Synthetic Opioid Involvement in Drug Overdose Deaths in the United States, 2010-2016. JAMA. 2018;319(17):1819-21.
38. Butler DC, Shanks K, Behonick GS, Smith D, Presnell SE, Tormos LM. Three Cases of Fatal Acrylfentanyl Toxicity in the United States and a Review of Literature. Journal of analytical toxicology. 2018;42(1):e6-e11.
39. Comer SD, Cahill CM. Fentanyl: Receptor pharmacology, abuse potential, and implications for treatment. Neuroscience and biobehavioral reviews. 2018.
40. Pichini S, Solimini R, Berretta P, Pacifici R, Busardo FP. Acute Intoxications and Fatalities From Illicit Fentanyl and Analogues: An Update. Therapeutic drug monitoring. 2018;40(1):38-51.
41. Van Hout MC, Bingham T. 'Silk Road', the virtual drug marketplace: a single case study of user experiences. The International journal on drug policy. 2013;24(5):385-91.
42. Wadsworth E, Drummond C, Deluca P. The Dynamic Environment of Crypto Markets: The Lifespan of New Psychoactive Substances (NPS) and Vendors Selling NPS. Brain sciences. 2018;8(3).
43. Sharma KK, Hales TG, Rao VJ, NicDaeid N, McKenzie C. The search for the "next" euphoric non-fentanil novel synthetic opioids on the illicit drugs market: current status and horizon scanning. Forensic toxicology. 2019;37(1):1-16.
44. Minami M, Satoh M. Molecular biology of the opioid receptors: structures, functions and distributions. Neuroscience research. 1995;23(2):121-45.
45. Shang Y, Filizola M. Opioid receptors: Structural and mechanistic insights into pharmacology and signaling. Eur J Pharmacol. 2015;763(Pt B):206-13.
46. Stein C. Opioid Receptors. Annual review of medicine. 2016;67:433-51.
47. Pradhan AA, Smith ML, Kieffer BL, Evans CJ. Ligand-directed signalling within the opioid receptor family. Brit J Pharmacol. 2012;167(5):960-9.
48. McDonald J, Lambert DG. Opioid mechanisms and opioid drugs. Pain 2016;17(9):464-8.
49. Defea K. Beta-arrestins and heterotrimeric G-proteins: collaborators and competitors in signal transduction. Brit J Pharmacol. 2008;153 Suppl 1:S298-309.
50. Gurevich VV, Gurevich EV. Molecular Mechanisms of GPCR Signaling: A Structural Perspective. International journal of molecular sciences. 2017;18(12).
51. Tan L, Yan W, McCorvy JD, Cheng J. Biased Ligands of G Protein-Coupled Receptors (GPCRs): Structure-Functional Selectivity Relationships (SFSRs) and Therapeutic Potential. Journal of medicinal chemistry. 2018;61(22):9841-78.
52. Zheng H, Loh HH, Law PY. Agonist-selective signaling of G protein-coupled receptor: mechanisms and implications. IUBMB life. 2010;62(2):112-9.
53. Wang W, Qiao Y, Li Z. New Insights into Modes of GPCR Activation. Trends in pharmacological sciences. 2018;39(4):367-86.
54. Ferguson SS, Barak LS, Zhang J, Caron MG. G-protein-coupled receptor regulation: role of G-protein-coupled receptor kinases and arrestins. Canadian journal of physiology and pharmacology. 1996;74(10):1095-110.
55. Mahoney JP, Sunahara RK. Mechanistic insights into GPCR-G protein interactions. Current opinion in structural biology. 2016;41:247-54.
56. Wootten D, Christopoulos A, Marti-Solano M, Babu MM, Sexton PM. Mechanisms of signalling and biased agonism in G protein-coupled receptors. Nature reviews Molecular cell biology. 2018;19(10):638-53.
57. Kahanovitch U, Tsemakhovich V, Berlin S, Rubinstein M, Styr B, Castel R, et al. Recruitment of Gbetagamma controls the basal activity of G-protein coupled inwardly rectifying potassium (GIRK) channels: crucial role of distal C terminus of GIRK1. The Journal of physiology. 2014;592(24):5373-90.
58. Lei Q, Jones MB, Talley EM, Garrison JC, Bayliss DA. Molecular mechanisms mediating inhibition of G protein-coupled inwardly-rectifying K+ channels. Molecules and cells. 2003;15(1):1-9.
59. Dascal N, Kahanovitch U. The Roles of Gbetagamma and Galpha in Gating and Regulation of GIRK Channels. Int Rev Neurobiol. 2015;123:27-85.
60. Berlin S, Keren-Raifman T, Castel R, Rubinstein M, Dessauer CW, Ivanina T, et al. G alpha(i) and G betagamma jointly regulate the conformations of a G betagamma effector, the neuronal G protein-activated K+ channel (GIRK). The Journal of biological chemistry. 2010;285(9):6179-85.
61. Zhou XE, He Y, de Waal PW, Gao X, Kang Y, Van Eps N, et al. Identification of Phosphorylation Codes for Arrestin Recruitment by G Protein-Coupled Receptors. Cell. 2017;170(3):457-69 e13.
49
62. Violin JD, Lefkowitz RJ. Beta-arrestin-biased ligands at seven-transmembrane receptors. Trends in pharmacological sciences. 2007;28(8):416-22.
63. Bohn LM, Lefkowitz RJ, Gainetdinov RR, Peppel K, Caron MG, Lin FT. Enhanced morphine analgesia in mice lacking beta-arrestin 2. Science (New York, NY). 1999;286(5449):2495-8.
64. Zuo Z. The role of opioid receptor internalization and beta-arrestins in the development of opioid tolerance. Anesthesia and analgesia. 2005;101(3):728-34, table of contents.
65. Luttrell LM, Lefkowitz RJ. The role of beta-arrestins in the termination and transduction of G-protein-coupled receptor signals. Journal of cell science. 2002;115(Pt 3):455-65.
66. Zhang J, Ferguson SS, Law PY, Barak LS, Caron MG. Agonist-specific regulation of delta-opioid receptor trafficking by G protein-coupled receptor kinase and beta-arrestin. Journal of receptor and signal transduction research. 1999;19(1-4):301-13.
67. Luttrell LM, Hawes BE, van Biesen T, Luttrell DK, Lansing TJ, Lefkowitz RJ. Role of c-Src tyrosine kinase in G protein-coupled receptor- and Gbetagamma subunit-mediated activation of mitogen-activated protein kinases. The Journal of biological chemistry. 1996;271(32):19443-50.
68. Pearson G, Robinson F, Beers Gibson T, Xu BE, Karandikar M, Berman K, et al. Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physiological functions. Endocrine reviews. 2001;22(2):153-83.
69. Burack WR, Shaw AS. Signal transduction: hanging on a scaffold. Current opinion in cell biology. 2000;12(2):211-6.
70. Minden A, Karin M. Regulation and function of the JNK subgroup of MAP kinases. Biochimica et biophysica acta. 1997;1333(2):F85-104.
71. Ji RR, Kawasaki Y, Zhuang ZY, Wen YR, Zhang YQ. Protein kinases as potential targets for the treatment of pathological pain. Handbook of experimental pharmacology. 2007(177):359-89.
72. Tan M, Walwyn WM, Evans CJ, Xie CW. p38 MAPK and beta-arrestin 2 mediate functional interactions between endogenous micro-opioid and alpha2A-adrenergic receptors in neurons. The Journal of biological chemistry. 2009;284(10):6270-81.
73. Kelly E. Ligand bias at the mu-opioid receptor. Biochemical Society transactions. 2013;41(1):218-24.
74. Kenakin T, Miller LJ. Seven transmembrane receptors as shapeshifting proteins: the impact of allosteric modulation and functional selectivity on new drug discovery. Pharmacological reviews. 2010;62(2):265-304.
75. Kenakin T, Christopoulos A. Signalling bias in new drug discovery: detection, quantification and therapeutic impact. Nature reviews Drug discovery. 2013;12(3):205-16.
76. Thompson GL, Kelly E, Christopoulos A, Canals M. Novel GPCR paradigms at the mu-opioid receptor. Brit J Pharmacol. 2015;172(2):287-96.
77. Whalen EJ, Rajagopal S, Lefkowitz RJ. Therapeutic potential of beta-arrestin- and G protein-biased agonists. Trends in molecular medicine. 2011;17(3):126-39.
78. Liu JJ, Horst R, Katritch V, Stevens RC, Wuthrich K. Biased signaling pathways in beta2-adrenergic receptor characterized by 19F-NMR. Science (New York, NY). 2012;335(6072):1106-10.
79. Smith JS, Lefkowitz RJ, Rajagopal S. Biased signalling: from simple switches to allosteric microprocessors. Nature reviews Drug discovery. 2018;17(4):243-60.
80. Busillo JM, Armando S, Sengupta R, Meucci O, Bouvier M, Benovic JL. Site-specific phosphorylation of CXCR4 is dynamically regulated by multiple kinases and results in differential modulation of CXCR4 signaling. The Journal of biological chemistry. 2010;285(10):7805-17.
81. Kim J, Ahn S, Ren XR, Whalen EJ, Reiter E, Wei H, et al. Functional antagonism of different G protein-coupled receptor kinases for beta-arrestin-mediated angiotensin II receptor signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2005;102(5):1442-7.
82. Zidar DA, Violin JD, Whalen EJ, Lefkowitz RJ. Selective engagement of G protein coupled receptor kinases (GRKs) encodes distinct functions of biased ligands. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009;106(24):9649-54.
83. Cahill TJ, 3rd, Thomsen AR, Tarrasch JT, Plouffe B, Nguyen AH, Yang F, et al. Distinct conformations of GPCR-beta-arrestin complexes mediate desensitization, signaling, and endocytosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2017;114(10):2562-7.
84. Butcher AJ, Prihandoko R, Kong KC, McWilliams P, Edwards JM, Bottrill A, et al. Differential G-protein-coupled receptor phosphorylation provides evidence for a signaling bar code. The Journal of biological chemistry. 2011;286(13):11506-18.
85. Nobles KN, Xiao K, Ahn S, Shukla AK, Lam CM, Rajagopal S, et al. Distinct phosphorylation sites on the beta(2)-adrenergic receptor establish a barcode that encodes differential functions of beta-arrestin. Science signaling. 2011;4(185):ra51.
86. Shiraishi Y, Natsume M, Kofuku Y, Imai S, Nakata K, Mizukoshi T, et al. Phosphorylation-induced conformation of beta2-adrenoceptor related to arrestin recruitment revealed by NMR. Nature communications. 2018;9(1):194.
87. Parton RG, del Pozo MA. Caveolae as plasma membrane sensors, protectors and organizers. Nature reviews Molecular cell biology. 2013;14(2):98-112.
88. Halls ML, Yeatman HR, Nowell CJ, Thompson GL, Gondin AB, Civciristov S, et al. Plasma membrane localization of the mu-opioid receptor controls spatiotemporal signaling. Science signaling. 2016;9(414):ra16.
50
89. Stoeber M, Jullie D, Lobingier BT, Laeremans T, Steyaert J, Schiller PW, et al. A Genetically Encoded Biosensor Reveals Location Bias of Opioid Drug Action. Neuron. 2018;98(5):963-76 e5.
90. Bahouth SW, Nooh MM. Barcoding of GPCR trafficking and signaling through the various trafficking roadmaps by compartmentalized signaling networks. Cellular signalling. 2017;36:42-55.
91. Wang G, Wei Z, Wu G. Role of Rab GTPases in the export trafficking of G protein-coupled receptors. Small GTPases. 2018;9(1-2):130-5.
92. Irannejad R, Tsvetanova NG, Lobingier BT, von Zastrow M. Effects of endocytosis on receptor-mediated signaling. Current opinion in cell biology. 2015;35:137-43.
93. Wu G. Trafficking of GPCRs, 1st Edition: Academic Press; 2015. 328 p.
94. Shukla A. G Protein-Coupled Receptors, 1st Edition: Academic Press; 2016. 502 p.
95. Hay DL, Pioszak AA. Receptor Activity-Modifying Proteins (RAMPs): New Insights and Roles. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2016;56:469-87.
96. Navarro G, Cordomi A, Casado-Anguera V, Moreno E, Cai NS, Cortes A, et al. Evidence for functional pre-coupled complexes of receptor heteromers and adenylyl cyclase. Nature communications. 2018;9(1):1242.
97. Frangaj A, Fan QR. Structural biology of GABAB receptor. Neuropharmacology. 2018;136(Pt A):68-79.
98. Siljee JE, Wang Y, Bernard AA, Ersoy BA, Zhang S, Marley A, et al. Subcellular localization of MC4R with ADCY3 at neuronal primary cilia underlies a common pathway for genetic predisposition to obesity. Nature genetics. 2018;50(2):180-5.
99. Guinzberg R, Diaz-Cruz A, Acosta-Trujillo C, Vilchis-Landeros MM, Vazquez-Meza H, Lozano-Flores C, et al. Newly synthesized cAMP is integrated at a membrane protein complex signalosome to ensure receptor response specificity. The FEBS journal. 2017;284(2):258-76.
100. Nikolaev VO, Moshkov A, Lyon AR, Miragoli M, Novak P, Paur H, et al. Beta2-adrenergic receptor redistribution in heart failure changes cAMP compartmentation. Science. 2010;327(5973):1653-7.
101. Lyon AR, Nikolaev VO, Miragoli M, Sikkel MB, Paur H, Benard L, et al. Plasticity of surface structures and beta(2)-adrenergic receptor localization in failing ventricular cardiomyocytes during recovery from heart failure. Circulation Heart failure. 2012;5(3):357-65.
102. Jensen DD, Halls ML, Murphy JE, Canals M, Cattaruzza F, Poole DP, et al. Endothelin-converting enzyme 1 and beta-arrestins exert spatiotemporal control of substance P-induced inflammatory signals. The Journal of biological chemistry. 2014;289(29):20283-94.
103. Ayling LJ, Briddon SJ, Halls ML, Hammond GR, Vaca L, Pacheco J, et al. Adenylyl cyclase AC8 directly controls its micro-environment by recruiting the actin cytoskeleton in a cholesterol-rich milieu. Journal of cell science. 2012;125(Pt 4):869-86.
104. Halls ML, Cooper DM. Sub-picomolar relaxin signalling by a pre-assembled RXFP1, AKAP79, AC2, beta-arrestin 2, PDE4D3 complex. EMBO J. 2010;29(16):2772-87.
105. Emery MA, Eitan S. Members of the same pharmacological family are not alike: Different opioids, different consequences, hope for the opioid crisis? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2019;92:428-49.
106. Winpenny D, Clark M, Cawkill D. Biased ligand quantification in drug discovery: from theory to high throughput screening to identify new biased mu opioid receptor agonists. Brit J Pharmacol. 2016;173(8):1393-403.
107. Schmid CL, Kennedy NM, Ross NC, Lovell KM, Yue Z, Morgenweck J, et al. Bias Factor and Therapeutic Window Correlate to Predict Safer Opioid Analgesics. Cell. 2017;171(5):1165-75 e13.
108. Galandrin S, Onfroy L, Poirot MC, Senard JM, Gales C. Delineating biased ligand efficacy at 7TM receptors from an experimental perspective. The international journal of biochemistry & cell biology. 2016;77(Pt B):251-63.
109. Nagi K, Pineyro G. Practical guide for calculating and representing biased signaling by GPCR ligands: A stepwise approach. Methods (San Diego, Calif). 2016;92:78-86.
110. Raehal KM, Walker JK, Bohn LM. Morphine side effects in beta-arrestin 2 knockout mice. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2005;314(3):1195-201.
111. Violin JD, Crombie AL, Soergel DG, Lark MW. Biased ligands at G-protein-coupled receptors: promise and progress. Trends in pharmacological sciences. 2014;35(7):308-16.
112. Bohn LM, Dykstra LA, Lefkowitz RJ, Caron MG, Barak LS. Relative opioid efficacy is determined by the complements of the G protein-coupled receptor desensitization machinery. Molecular pharmacology. 2004;66(1):106-12.
113. Rivero G, Llorente J, McPherson J, Cooke A, Mundell SJ, McArdle CA, et al. Endomorphin-2: a biased agonist at the mu-opioid receptor. Molecular pharmacology. 2012;82(2):178-88.
114. Wilson AM, Soignier RD, Zadina JE, Kastin AJ, Nores WL, Olson RD, et al. Dissociation of analgesic and rewarding effects of endomorphin-1 in rats. Peptides. 2000;21(12):1871-4.
115. Varamini P, Mansfeld FM, Blanchfield JT, Wyse BD, Smith MT, Toth I. Lipo-endomorphin-1 derivatives with systemic activity against neuropathic pain without producing constipation. PloS one. 2012;7(8):e41909.
116. Luttrell LM, Maudsley S, Bohn LM. Fulfilling the Promise of "Biased" G Protein-Coupled Receptor Agonism. Molecular pharmacology. 2015;88(3):579-88.
117. Rankovic Z, Brust TF, Bohn LM. Biased agonism: An emerging paradigm in GPCR drug discovery. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2016;26(2):241-50.
51
118. Cannaert A, Vasudevan L, Friscia M, Mohr ALA, Wille SMR, Stove CP. Activity-Based Concept to Screen Biological Matrices for Opiates and (Synthetic) Opioids. Clinical chemistry. 2018;64(8):1221-9.
119. Favretto D, Pascali JP, Tagliaro F. New challenges and innovation in forensic toxicology: focus on the "New Psychoactive Substances". Journal of chromatography A. 2013;1287:84-95.
120. Graziano S, Anzillotti L, Mannocchi G, Pichini S, Busardo FP. Screening methods for rapid determination of new psychoactive substances (NPS) in conventional and non-conventional biological matrices. Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. 2019;163:170-9.
121. Winborn J, Kerrigan S. Desomorphine Screening Using Commercial Enzyme-Linked Immunosorbent Assays. Journal of analytical toxicology. 2017;41(5):455-60.
122. Guerrieri D, Kjellqvist F, Kronstrand R, Green H. Validation and Cross-Reactivity Data for Fentanyl Analogs With the Immunalysis Fentanyl ELISA. Journal of analytical toxicology. 2019;43(1):18-24.
123. Brandt SD, Kavanagh PV. Addressing the challenges in forensic drug chemistry. Drug testing and analysis. 2017;9(3):342-6.
124. Pasin D, Cawley A, Bidny S, Fu S. Current applications of high-resolution mass spectrometry for the analysis of new psychoactive substances: a critical review. Analytical and bioanalytical chemistry. 2017;409(25):5821-36.
125. Remane D, Wissenbach DK, Peters FT. Recent advances of liquid chromatography-(tandem) mass spectrometry in clinical and forensic toxicology - An update. Clinical biochemistry. 2016;49(13-14):1051-71.
126. Maurer HH, Meyer MR. High-resolution mass spectrometry in toxicology: current status and future perspectives. Archives of toxicology. 2016;90(9):2161-72.
127. Cannaert A, Storme J, Hess C, Auwarter V, Wille SMR, Stove CP. Activity-Based Detection of Cannabinoids in Serum and Plasma Samples. Clinical chemistry. 2018;64(6):918-26.
128. England CG, Ehlerding EB, Cai W. NanoLuc: A Small Luciferase Is Brightening Up the Field of Bioluminescence. Bioconjugate chemistry. 2016;27(5):1175-87.
129. Boyer EW. Management of opioid analgesic overdose. The New England journal of medicine. 2012;367(2):146-55.
130. Lobmaier P, Gossop M, Waal H, Bramness J. The pharmacological treatment of opioid addiction--a clinical perspective. European journal of clinical pharmacology. 2010;66(6):537-45.
131. Handal KA, Schauben JL, Salamone FR. Naloxone. Annals of emergency medicine. 1983;12(7):438-45.
132. FDA News Release: FDA moves quickly to approve easy-to-use nasal spray to treat opioid overdose [press release]. 2015.
133. Merlin MA, Saybolt M, Kapitanyan R, Alter SM, Jeges J, Liu J, et al. Intranasal naloxone delivery is an alternative to intravenous naloxone for opioid overdoses. The American journal of emergency medicine. 2010;28(3):296-303.
134. Wermeling DP. A response to the opioid overdose epidemic: naloxone nasal spray. Drug delivery and translational research. 2013;3(1):63-74.
135. Clarke SF, Dargan PI, Jones AL. Naloxone in opioid poisoning: walking the tightrope. Emergency medicine journal : EMJ. 2005;22(9):612-6.
136. Moss RB, Carlo DJ. Higher doses of naloxone are needed in the synthetic opiod era. Substance abuse treatment, prevention, and policy. 2019;14(1):6.
137. Dixon AS, Schwinn MK, Hall MP, Zimmerman K, Otto P, Lubben TH, et al. NanoLuc Complementation Reporter Optimized for Accurate Measurement of Protein Interactions in Cells. Acs Chem Biol. 2016;11(2):400-8.
138. Promega. NanoBiT® PPI Starter Systems: Protein Interaction Assays that Reflect Natural Cellular Biology 2019 [Available from: https://be.promega.com/products/protein-interactions/live-cell-protein-….
139. Zhang J, Ferguson SS, Barak LS, Bodduluri SR, Laporte SA, Law PY, et al. Role for G protein-coupled receptor kinase in agonist-specific regulation of mu-opioid receptor responsiveness. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1998;95(12):7157-62.
140. United Chemical Technologies (UCT). Sample Preparation - Clean Screen DAU 2018 [Available from: https://sampleprep.unitedchem.com/clean-screen-dau.
141. Mohr AL, Friscia M, Papsun D, Kacinko SL, Buzby D, Logan BK. Analysis of Novel Synthetic Opioids U-47700, U-50488 and Furanyl Fentanyl by LC-MS/MS in Postmortem Casework. J Anal Toxicol. 2016;40(9):709-17.
142. Kolodny A, Courtwright DT, Hwang CS, Kreiner P, Eadie JL, Clark TW, et al. The prescription opioid and heroin crisis: a public health approach to an epidemic of addiction. Annu Rev Public Health. 2015;36:559-74.
143. Compton WM, Jones CM, Baldwin GT. Relationship between Nonmedical Prescription-Opioid Use and Heroin Use. N Engl J Med. 2016;374(2):154-63.
144. Mars SG, Bourgois P, Karandinos G, Montero F, Ciccarone D. "Every 'never' I ever said came true": transitions from opioid pills to heroin injecting. Int J Drug Policy. 2014;25(2):257-66.
145. Jaffe JH, Kanzler M, Green J. Abuse potential of loperamide. Clin Pharmacol Ther. 1980;28(6):812-9.
146. Miller H, Panahi L, Tapia D, Tran A, Bowman JD. Loperamide misuse and abuse. J Am Pharm Assoc (2003). 2017;57(2S):S45-S50.
147. Dierksen J, Gonsoulin M, Walterscheid JP. Poor Man's Methadone: A Case Report of Loperamide Toxicity. Am J Forensic Med Pathol. 2015;36(4):268-70.
52
148. Di Rosa E, Di Rosa AE. Loperamide overdose-induced catatonia: potential role of brain opioid system and P-glycoprotein. Acta Neuropsychiatr. 2014;26(1):58-60.
149. Dosen-Micovic L, Ivanovic M, Micovic V. Steric interactions and the activity of fentanyl analogs at the mu-opioid receptor. Bioorganic & medicinal chemistry. 2006;14(9):2887-95.
150. Van Bever WF, Niemegeers CJ, Janssen PA. Synthetic analgesics. Synthesis and pharmacology of the diastereoisomers of N-(3-methyl-1-(2-phenylethyl)-4-piperidyl)-N-phenylpropanamide and N-(3-methyl-1-(1-methyl-2-phenylethyl)-4-piperidyl)-N-phenylpropanamide. J Med Chem. 1974;17(10):1047-51.
151. Surratt CK, Johnson PS, Moriwaki A, Seidleck BK, Blaschak CJ, Wang JB, et al. -mu opiate receptor. Charged transmembrane domain amino acids are critical for agonist recognition and intrinsic activity. J Biol Chem. 1994;269(32):20548-53.
152. Dosen-Micovic L, Ivanovic M, Micovic V. Steric interactions and the activity of fentanyl analogs at the mu-opioid receptor. Bioorg Med Chem. 2006;14(9):2887-95.
153. Siuda ER, Carr R, 3rd, Rominger DH, Violin JD. Biased mu-opioid receptor ligands: a promising new generation of pain therapeutics. Curr Opin Pharmacol. 2017;32:77-84.
154. Madariaga-Mazon A, Marmolejo-Valencia AF, Li Y, Toll L, Houghten RA, Martinez-Mayorga K. Mu-Opioid receptor biased ligands: A safer and painless discovery of analgesics? Drug Discov Today. 2017;22(11):1719-29.
155. Mores KL, Cummins BR, Cassell RJ, van Rijn RM. A Review of the Therapeutic Potential of Recently Developed G Protein-Biased Kappa Agonists. Front Pharmacol. 2019;10:407.
156. DeWire SM, Yamashita DS, Rominger DH, Liu G, Cowan CL, Graczyk TM, et al. A G protein-biased ligand at the mu-opioid receptor is potently analgesic with reduced gastrointestinal and respiratory dysfunction compared with morphine. J Pharmacol Exp Ther. 2013;344(3):708-17.
157. Manglik A, Lin H, Aryal DK, McCorvy JD, Dengler D, Corder G, et al. Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects. Nature. 2016;537(7619):185-90.
158. Kliewer A, Schmiedel F, Sianati S, Bailey A, Bateman JT, Levitt ES, et al. Phosphorylation-deficient G-protein-biased mu-opioid receptors improve analgesia and diminish tolerance but worsen opioid side effects. Nat Commun. 2019;10(1):367.
159. Altarifi AA, David B, Muchhala KH, Blough BE, Akbarali H, Negus SS. Effects of acute and repeated treatment with the biased mu opioid receptor agonist TRV130 (oliceridine) on measures of antinociception, gastrointestinal function, and abuse liability in rodents. J Psychopharmacol. 2017;31(6):730-9.
160. Austin Zamarripa C, Edwards SR, Qureshi HN, Yi JN, Blough BE, Freeman KB. The G-protein biased mu-opioid agonist, TRV130, produces reinforcing and antinociceptive effects that are comparable to oxycodone in rats. Drug Alcohol Depend. 2018;192:158-62.
161. Hill R, Disney A, Conibear A, Sutcliffe K, Dewey W, Husbands S, et al. The novel mu-opioid receptor agonist PZM21 depresses respiration and induces tolerance to antinociception. Br J Pharmacol. 2018;175(13):2653-61.
162. Ehrlich AT, Semache M, Gross F, Da Fonte DF, Runtz L, Colley C, et al. Biased Signaling of the Mu Opioid Receptor Revealed in Native Neurons. iScience. 2019;14:47-57.
163. Schwienteck KL, Faunce KE, Rice KC, Obeng S, Zhang Y, Blough BE, et al. Effectiveness comparisons of G-protein biased and unbiased mu opioid receptor ligands in warm water tail-withdrawal and drug discrimination in male and female rats. Neuropharmacology. 2019;150:200-9.
164. Girven KS, Sparta DR. Probing Deep Brain Circuitry: New Advances in in Vivo Calcium Measurement Strategies. ACS Chem Neurosci. 2017;8(2):243-51.

Universiteit of Hogeschool
Master in de Farmaceutische Zorg
Publicatiejaar
2019
Promotor(en)
Prof. Dr. Christophe Stove
Kernwoorden
@Marie_Deventer
Share this on: