Modelleren en controleren van bloeddoorstroming door actieve koeling van de vingers met als doel het voorkomen van nageltoxiciteit
Modelleren en controleren van bloeddoorstroming door actieve koeling van de vingers met als doel het voorkomen van nageltoxiciteit
Chemotherapie-geïnduceerde nageltoxiciteit is een wijdverspreid fenomeen bij de bestrijding van kanker door middel van chemotherapie. De meest ernstige vorm van nageltoxiciteit is onycholyse, wat de complete afscheuring van de nagelplaat van het nagelbed is. Nageltoxiciteit is vooral gelinkt aan behandelingen die gebruik maken van taxanen, zoals bijvoorbeeld bij de behandeling van borstkanker.
Het koelen van de handen en voeten van de patiënt tijdens deze behandelingen reduceert tijdelijk de bloeddoorstroming doorheen de vingers en vermindert de hoeveelheid chemische stoffen die het nagelbed bereiken. Deze studie trachtte de dynamische respons van de huidtemperatuur van de vingers op gecontrolleerde lokale koeling van de vingers te modelleren. Het uiteindelijke doel was het ontwikkelen van een ‘real-time model-based control system’ die in staat is de bloeddoorstroming doorheen de vingers van de patient te controleren. De ontwikkelde modellen voor huidtemperatuur en bloeddoorstroming zijn gebaseerd op data verkregen uit 65 experimenten uitgevoerd op elf vrouwen tussen 35 en 55 jaar. Tijdens deze experimenten werd een toestel gebruikt ontwikkeld aan de Universiteit Antwerpen dat in staat is de vingers actief en lokaal te koelen.
Voor bijna al de testpersonen was een tweede-orde model (R² = 0.9120 ± 0.1178) het meest geschikt om
de huidtemperatuur te modelleren. Dergelijk tweede-orde model heeft volgende vorm:
,
waar de gemeten output (vingertemperatuur) voorstelt en de ‘control input’ (gemiddelde temperatuur van de koelelementen van het onycholysetoestel) is. De parameters a1, a2, b1 en b2 zijn de parameters van zo geschikt mogelijk geselecteerde polynomiaalvergelijkingen in de ‘backward shift operator’ . Het ontwikkelde tweede-orde model kon worden gevalideerd in (bijna) alle gevallen voor de wijsvinger door parameter-betrouwbaarheidsintervallen op te stellen, de polen in het complexe z-vlak te bepalen en de auto- en crosscorrelatiefuncties af te leiden. Op basis van de verkregen modellen werd dan een ‘Proportional-Integral-Plus (PIP-)’ controller ontwikkeld. Deze controller werd getest voor een wijde parameter-range van tweede orde-modellen met 2 b-parameters (b1 en b2) en een time-delay van 1. De controller was in staat de gewenste respons nauwkeurig te volgen voor alle geteste modellen, al was de controller enkel stabiel voor een beperkte range van b2-parameters (=limiterende factor), nl. -0.1518 b1 -0.0394. Dit resultaat illustreert de noodzaak van on-line bepaling van de parameters en de real-time retuning van de controller.
Verder werd in deze studie de model parameters van de ontwikkelde modellen vergeleken met elkaar en
met model parameters die werden bepaald uit data van gelijkaardige experimenten met Elasto-Gel®
frozen gloves, welke nu worden gebruikt ter preventie van nageltoxiciteit, in plaats van het onycholyse
toestel. De belangrijkste resultaten hiervan zijn dat er een significant verschil is tussen de a-parameters
van dezelfde vingers van verschillende personen en dat de a-parameters van de handschoen-modellen
globaal gezien significant verschillen van de a-parameters van het onycholyse toestel.
Tenslotte werd een mechanistisch model ontwikkeld dat, op basis van ‘a priori’ kennis van het systeem,
het verloop van de huidtemperatuur aan de vingertip tijdens koeling modelleert. Dit model bevestigt de
hypothese dat initieel de temperatuur van de vingertip daalt en vasoconstrictie optreedt. Na verloop van
tijd treedt ‘Cold-Induced VasoDilation’ op. Dit gaat vrijwel onmiddelijk gepaard met een stijging van de
vingertip-temperatuur. Ook werd een mechanistisch model van de opwarming door conductie en
convectie van de Elasto-Gel® frozen glove opgesteld. Hier werd uit bepaald dat conductie langs de tafel
initieel de voornaamste reden van warmteverlies is.
Hoewel in bovenbeschreven onderzoek veelbelovende resultaten werden behaald met betrekking tot zowel het begrijpen van onderliggende fenomenen bij het afkoelen van vingers als nieuwe methodes om door middel van gecontroleerde koeling nageltoxiciteit te voorkomen, dient worden benadrukt dat verder onderzoek absoluut noodzakelijk is. Zo is onder andere onderzoek vereist op meer heterogeen samengestelde testgroepen en dient de bloeddoorstroming bij dergelijke testen op een meer reproduceerbare en gecontroleerde manier gemeten te worden. Dergelijke onderzoeken kunnen bijdragen tot een betere consistentie in de time-delays en het aantal b-parameters in de tweede orde modellen aangezien in bovenvermeld onderzoek geen eenduidige conclusies konden worden getrokken hieromtrent. Deze factoren zijn echter belangrijk voor de ontwikkeling van een accuraat reagerende en stabiele controller voor het onycholyse-toestel. Verder loont het ook de moeite om de kost met betrekking tot reactiesnelheid en de accuraatheid van parameterschatting bij de toepassing van een eerste-orde model te onderzoeken. Dergelijk eerste-orde model is eenvoudiger implementeerbaar in het algoritme van de controller en vermindert het risico op parameterschommelingen. Tenslotte is het ook noodzakelijk de conclusies getrokken uit de ontwikkeling van het mechanistisch model te toetsen aan onderzoeken uitgevoerd op levende organismen, zoals het effect van lokale koeling op bloeddoorstroming in de vingers door middel van tracer technieken bestuderen.
