Development and processing of new biodegradable (bio)polymers for ocular applications

Jasper Delaey
In deze thesis is een membraan ontwikkeld om bepaalde oogaandoeningen waarbij de endotheellaag van het hoornvlies beschadigd is geraakt te genezen en zo het tekort aan hoornvlies donoren weg te werken.

Kijken naar de toekomst: plastics genezen blindheid

Als mensen slechter beginnen te zien, kan dit in veel gevallen te maken hebben met een beschadigde cellaag in het hoornvlies of de cornea, meer bepaald de endotheellaag. Hoornvliesaandoeningen zijn immers een van de grootste oorzaken van blindheid. Momenteel kunnen deze enkel genezen worden met behulp van een hoornvliestransplantatie. Er is echter slechts 1 donor beschikbaar voor elke 70 patiënten wat resulteert in een grote nood aan alternatieve behandelingsmethoden.

De structuur van het hoornvlies.

Schematische voorstelling van het oog en de verschillende lagen van het hoornvlies.Om een betere behandelingsmethode te kunnen ontwikkelen is het belangrijk om goed te begrijpen hoe en waar het probleem zich precies situeert. Het hoornvlies is opgebouwd uit verschillende lagen terwijl het probleem zich situeert ter hoogte van de binnenste twee lagen, namelijk het Descemet’s membraan en het endotheel. Het Descemet’s membraan is een laag zonder cellen welke opgebouwd is uit collageen. Laatstgenoemde is een structureel proteïne dat optreedt als “lijm” voor cellen, waardoor het tevens vaak aangewend wordt in cosmeticaproducten (bvb. crèmes). Het endotheel is een monolaag opgebouwd uit cellen die voornamelijk een pompfunctie hebben. Zij pompen namelijk continu vocht uit het stroma, een van de lagen van het hoornvlies, om ervoor te zorgen dat deze transparant blijft. Bij de geboorte zijn er in een gezond oog ongeveer 6000 van deze cellen per mm2 maar elk jaar sterven er ongeveer 0,6% van de cellen af, zonder dat deze zich achteraf kunnen herstellen. Om het verlies van deze cellen te compenseren, worden de omliggende cellen groter om de functie van de dode cellen te kunnen overnemen. Wanneer het aantal cellen onder de 500 cellen per mm2 komt te liggen, kan het endotheel zijn functie niet meer voldoende uitoefenen en zal er zich een teveel aan vocht opstapelen in het stroma. Hierdoor zal het stroma troebel worden waardoor de patiënt geleidelijk aan het zicht verliest en finaal blind wordt.

Tegenwoordig kan men deze ziekte genezen door middel van een hoornvliestransplantatie waarbij het Descemet’s membraan en het endotheel van een overleden donor geïmplanteerd wordt bij de patiënt, waardoor de vochthuishouding van het stroma terug onder controle komt en de patiënt terug kan zien.

Biodegradeerbare plastics als oplossing voor het donortekort.

Om het grote donortekort tegemoet te komen, hebben wij gedurende mijn masterthesis onderzoek gedaan naar de ontwikkeling van een kunstmatig Descemet’s membraan. Na uitzaaien van gezonde endotheelcellen op het membraan, kan dit in een beschadigd oog geïmplanteerd worden. Dit membraan dient echter aan enkele belangrijke vereisten te voldoen teneinde een geschikt alternatief voor donorweefsel te kunnen vormen:

  • Voldoende dun (<10-20µm) gezien de beperkte beschikbare ruimte in het oog
  • Transparant, wat wil impliceert dat het meer dan 90% van het zichtbare licht moet doorlaten
  • Doorlaatbaar voor voedingsstoffen en afvalstoffen gezien de pompfunctie van de cellen
  • Voldoende sterk om de transplantatie toe te laten
  • Geschikt om te fungeren als drager voor endotheelcellen

Om aan deze voorwaarden te voldoen, bestaan onze membranen uit twee verschillende lagen. Een eerste laag bestaat uit een biodegradeerbaar polyester (plastic), wat eveneens gebruikt wordt om oplosbare hechtingsdraad te ontwikkelen. Deze laag zorgt ervoor dat het membraan voldoende sterk is om de operatie te overleven. De tweede laag bestaat uit een materiaal dat de natuurlijke omgeving van de cellen, de extracellulaire matrix, nabootst. Op die manier voelen de nieuwe cellen zich thuis op het membraan. Deze extracellulaire matrix is de structuur die zich buiten de cellen bevindt en welke stevigheid en structuur biedt aan weefsels. Het voornaamste bestanddeel van de natuurlijke extracellulair matrix is collageen. Om dit zo goed mogelijk na te bootsen hebben we gebruik gemaakt van een gelatine- gebaseerd materiaal, gezien dit is afgeleid van collageen. Als je denkt aan het gebruik van gelatine in desserten en andere voedingstoepassingen, dan blijkt dat het  oplosbaar is in water bij verhoogde temperatuur. Vandaar dat we het eerst chemisch modificeren om te voorkomen dat het zou oplossen na implantatie in het oog. Dit wordt gerealiseerd door het materiaal te vernetten.

Schematische voorstelling van een kunstmatig membraan met endotheelcellenOp dit kunstmatig membraan werden endotheelcellen van donoren, na opkweek in het labo, uitgezaaid. Zolang deze cellen zich niet in het oog bevinden, kunnen deze namelijk nog delen om een nieuwe monolaag te vormen bovenop de gelatine laag, waarna het membraan na transplantatie de patiënt opnieuw kan laten zien. Op die manier kan 1 donor verschillende patiënten genezen, waardoor het donortekort opgelost wordt.

Een ander pluspunt van onze membranen is het feit dat deze kunnen afgebroken worden in het lichaam, waardoor er na verloop van tijd enkel natuurlijke cellen overblijven en het lijkt alsof de patiënt nooit een aandoening, noch behandeling heeft gehad.

Hoe wordt het gemaakt?

De verschillende lagen van het membraan worden gemaakt via een ‘spincoating’ proces, waarbij een oplossing van het gewenste materiaal op een glazen plaatje wordt aangebracht. Het plaatje wordt vervolgens heel snel geroteerd waardoor het druppeltje uitspreid en het oplosmiddel verdampt en er aldus een dun laagje overblijft van de opgeloste stof (plastic en gelatine). 

Schematische voorstelling van het spincoat proces

Eerst wordt een laagje ongemodificeerd gelatine aangebracht op een glazen plaatje. Daarbovenop wordt dan een laagje van het polyester afgezet. Om ervoor te zorgen dat er een goeie aanhechting is tussen de polyester laag en de toplaag bestaande uit vernetbaar gelatine, wordt de polyesterlaag eerst blootgesteld aan een plasma. Dan worden de glasplaatjes verwarmd waardoor de eerste gelatine laag oplost en het geproduceerde membraan loskomt en worden er cellen op gezet.

Is het gelukt?

Endotheelcellen op de membranen, de cellen hebben alle typische eigenschappen van gezonde endotheelcellen met de aanwezigheid van de pompen (groen) en een zeshoekige vorm.Ja! We hebben succesvol een membraan kunnen maken dat aan alle vereisten voldoet. Het is namelijk dun genoeg en voldoende transparant. Verder kon worden aangetoond dat de membranen voldoende doorlaatbaar zijn voor voedingstoffen zodat de cellen in het hoornvlies niet kunnen afsterven. De membranen kunnen ook vlot gehanteerd worden met chirurgisch materiaal zonder scheurvorming, waardoor deze een operatie kunnen overleven. Ook de biologische testen in aanwezigheid van donorendotheelcellen leverden spectaculaire resultaten op. De cellen hebben de eigenschappen van gezonde endotheelcellen zoals de aanwezigheid van pompen (groen) en een zeshoekige vorm.

Het zijn slechts de eerste stappen, maar toch laat dit onderzoek toe om de toekomst iets rooskleuriger te zien voor patiënten met een visuele beperking en bij uitbreiding voor mensen met andere complexe aandoeningen.

Bibliografie

1.        Bourne, R. R. A. et al. Magnitude, temporal trends, and projections of the global prevalence of blindness and distance and near vision impairment: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob. Heal. 5, e888–e897 (2017).

2.        The Lewin Group, I. Cost-Benefit Analysis of Corneal Transplant. 1–18 (2013).

3.        Whitcher, J. P., Srinivasan, M. & Upadhyay, M. P. Corneal blindness: a global perspective. Bull. World Heal. Organ. 79, 214–221 (2001).

4.        Tan, D. T., Dart, J. K., Holland, E. J. & Kinoshita, S. Corneal transplantation. Lancet 379, 1749–1761 (2012).

5.        WHO | Causes of blindness and visual impairment. WHO (2017). at <http://www.who.int/blindness/causes/en/&gt;

6.        Edgar, R. et al. LifeMap DiscoveryTM: The Embryonic Development, Stem Cells, and Regenerative Medicine Research Portal. PLoS One 8, (2013).

7.        Guarnieri, F. A. in Corneal Biomechanics and Refractive Surgery 7–31 (Springer New York, 2015). doi:10.1007/978-1-4939-1767-9_2

8.        Ghezzi, C. E., Rnjak-Kovacina, J. & Kaplan, D. L. Corneal Tissue Engineering: Recent Advances and Future Perspectives. Tissue Eng. Part B Rev. 21, 278–287 (2015).

9.        Elhalis, H., Azizi, B. & Jurkunas, U. V. Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy. Ocul Surf 8, 173–184 (2010).

10.      Musch, D. C., Niziol, L. M., Stein, J. D., Kamyar, R. M. & Sugar, A. Prevalence of Corneal Dystrophies in the United States: Estimates from Claims Data. Investig. Opthalmology Vis. Sci. 52, 6959 (2011).

11.      Gain, P. et al. Global Survey of Corneal Transplantation and Eye Banking. JAMA Ophthalmol. 134, 167 (2016).

12.      Shah, A., Brugnano, J., Sun, S., Vase, A. & Orwin, E. The Development of a Tissue-Engineered Cornea: Biomaterials and Culture Methods. Pediatr. Res. 63, 535–544 (2008).

13.      Gandhi, S. & Jain, S. The anatomy and physiology of cornea. Keratoprostheses Artif. Corneas Fundam. Surg. Appl. 37, 19–25 (2015).

14.      Navaratnam, J., Utheim, T., Rajasekhar, V. & Shahdadfar, A. Substrates for Expansion of Corneal Endothelial Cells towards Bioengineering of Human Corneal Endothelium. J. Funct. Biomater. 6, 917–945 (2015).

15.      Teichmann, J. et al. Tissue Engineering of the Corneal Endothelium: A Review of Carrier Materials. J. Funct. Biomater 4, 178–208 (2013).

16.      Matthyssen, S., Van Den Bogerd, B., Ni, DhubhGhaill, S., Koppen, C. & Zakaria, N. Stem Cell applications in Corneal Regeneration and Wound Repair. 1–51

17.      Patel, S., Marshall, J. & Fitzke, F. W. Refractive index of the human corneal epithelium and stroma. J. Refract. Surg. 11, 100–105 (1995).

18.      Zhang, J. & Patel, D. V. The pathophysiology of Fuchs’ endothelial dystrophy - A review of molecular and cellular insights. Exp. Eye Res. 130, 97–105 (2015).

19.      Bourne, W. M. Biology of the corneal endothelium in health and disease. Eye 17, 912–918 (2003).

20.      Eghrari, A. O., Riazuddin, S. A. & Gottsch, J. D. in Progress in Molecular Biology and Translational Science 134, 79–97 (Elsevier Inc., 2015).

21.      Van den Bogerd, B., Dhubhghaill, S. N., Koppen, C., Tassignon, M.-J. & Zakaria, N. A Review of the Evidence for in vivo Corneal Endothelial Regeneration. Surv. Ophthalmol. 1–17 (2017). doi:10.1016/j.survophthal.2017.07.004

22.      Nanavaty, M. A., Wang, X. & Shortt, A. J. Endothelial keratoplasty versus penetrating keratoplasty for Fuchs endothelial dystrophy. Cochrane Database Syst. Rev. (2014). doi:10.1002/14651858.CD008420.pub3

23.      Adamis, A. P., Filatov, V., Tripathi, B. J. & Tripathi, R. A. mes. C. Fuchs’ endothelial dystrophy of the cornea. Surv. Ophthalmol. 38, 149–168 (1993).

24.      Daljit, S. Fuchs Endothelial Dystrophy Treatment &; Management. Medscape at <https://emedicine.medscape.com/article/1193591-treatment&gt;

25.      Price, F. W. & Price, M. O. Evolution of endothelial keratoplasty. Cornea 32 Suppl 1, S28-32 (2013).

26.      Jun, A., Vedana, G. & Villarreal Jr., G. Fuchs endothelial corneal dystrophy: current perspectives. Clin. Ophthalmol. 8, 321 (2016).

27.      Claesson, M. Visual outcome in corneal grafts: a preliminary analysis of the Swedish Corneal Transplant Register. Br. J. Ophthalmol. 86, 174–180 (2002).

28.      Vira, S. et al. Descemet Stripping Endothelial Keratoplasty for the Treatment of Combined Fuchs Corneal Endothelial. 33, 1–5 (2014).

29.      Maier, P., Reinhard, T. & Cursiefen, C. Descemet stripping endothelial keratoplasty-Rapid recovery of visual acuity. Dtsch. Arztebl. Int. 110, 365–371 (2013).

30.      Langer, R. & Vacanti, J. Tissue engineering. Science (80-. ). 260, 920–926 (1993).

31.      Cursiefen, C. & Jun, A. S. Current Treatment Options for Fuchs Endothelial Dystrophy. (2017). at <http://www.springer.com/gp/book/9783319430195?wt_mc=GoogleBooks.GoogleB…;

32.      Koizumi, N., Okumura, N. & Kinoshita, S. Development of new therapeutic modalities for corneal endothelial disease focused on the proliferation of corneal endothelial cells using animal models. Exp. Eye Res. 95, 60–67 (2012).

33.      Lai, J.-Y., Chen, K.-H. & Hsiue, G.-H. Tissue-engineered human corneal endothelial cell sheet transplantation in a rabbit model using functional biomaterials. Transplantation 84, 1222–32 (2007).

34.      Mimura, T. et al. Magnetic attraction of iron-endocytosed corneal endothelial cells to Descemet’s membrane. Exp. Eye Res. 76, 745–751 (2003).

35.      Mimura, T. et al. Long-term outcome of iron-endocytosing cultured corneal endothelial cell transplantation with magnetic attraction. Exp. Eye Res. 80, 149–157 (2005).

36.      Soh, Y. Q., Peh, G. S. L. & Mehta, J. S. Translational issues for human corneal endothelial tissue engineering. J. Tissue Eng. Regen. Med. 11, 2425–2442 (2017).

37.      Peh, G. S. L. et al. Regulatory Compliant Tissue-Engineered Human Corneal Endothelial Grafts Restore Corneal Function of Rabbits with Bullous Keratopathy. Sci. Rep. 7, 14149 (2017).

38.      Peh, G. S. L. et al. Propagation of human corneal endothelial cells: A novel dual media approach. Cell Transplant. 24, 287–204 (2015).

39.      Vázquez, N. et al. Human bone derived collagen for the development of an artificial corneal endothelial graft. in Vivo results in a rabbit model. PLoS One 11, 1–18 (2016).

40.      He, Z. et al. Cutting and decellularization of multiple corneal stromal lamellae for the bioengineering of endothelial grafts. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 57, 6639–6651 (2016).

41.      Kim, J. H., Green, K., Martinez, M. & Paton, D. Solute permeability of the corneal endothelium and Descemet’s membrane. Exp. Eye Res. 12, 231–238 (1971).

42.      Ishino, Y. et al. Amniotic membrane as a carrier for cultivated human corneal endothelial cell transplantation. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 45, 800–806 (2004).

43.      Madden, P. W. et al. Human corneal endothelial cell growth on a silk fibroin membrane. Biomaterials 32, 4076–4084 (2011).

44.      Palchesko, R. N., Funderburgh, J. L. & Feinberg, A. W. Engineered Basement Membranes for Regenerating the Corneal Endothelium. Adv. Healthc. Mater. 5, 2942–2950 (2016).

45.      Ethier, C. R., Johnson, M. & Ruberti, J. Ocular Biomechanics and Biotransport. Annu. Rev. Biomed. Eng. 6, 249–273 (2004).

46.      Myung, D. et al. Glucose permeability of human, bovine, and porcine corneas in vitro. Ophthalmic Res. 38, 158–63 (2006).

47.      Watanabe, R. et al. A Novel Gelatin Hydrogel Carrier Sheet for Corneal Endothelial Transplantation. Tissue Eng. Part A 17, 2213–2219 (2011).

48.      Sun, K. H. et al. Evaluation of in vitro and in vivo biocompatibility of a myo-inositol hexakisphosphate gelated polyaniline hydrogel in a rat model. Sci. Rep. 6, 1–11 (2016).

49.      Xu, W. et al. Membranes based on carboxymethyl chitin as potential scaffolds for corneal endothelial transplantation. Polym. J. 49, 789–798 (2017).

50.      Salehi, S. et al. Poly (glycerol sebacate)-poly (ε-caprolactone) blend nanofibrous scaffold as intrinsic bio- and immunocompatible system for corneal repair. Acta Biomater. 50, 370–380 (2017).

51.      Fan, X. et al. Electrospun nanofibrous SF/P(LLA-CL) membrane: a potential substratum for endothelial keratoplasty. Int. J. Nanomedicine 10, 3337 (2015).

52.      Kim, E. Y. et al. Silk fibroin film as an efficient carrier for corneal endothelial cells regeneration. Macromol. Res. 23, 189–195 (2015).

53.      Peppas, N. A., Hilt, J. Z., Khademhosseini, A. & Langer, R. Hydrogels in biology and medicine: From molecular principles to bionanotechnology. Adv. Mater. 18, 1345–1360 (2006).

54.      Hoffman, A. S. Hydrogels for biomedical applications. 54, 3–12 (2002).

55.      Drury, J. L. & Mooney, D. J. Hydrogels for tissue engineering: Scaffold design variables and applications. Biomaterials 24, 4337–4351 (2003).

56.      Lee, K. Y. & Mooney, D. J. Hydrogels for tissue engineering. Chem. Rev. 101, 1869–1879 (2001).

57.      Saul, J. M. & Williams, D. F. Hydrogels in Regenerative Medicine. Handb. Polym. Appl. Med. Med. Devices 279–302 (2013). doi:10.1016/B978-0-323-22805-3.00012-8

58.      Araújo, M., Van Tittelboom, K., Dubruel, P., Van Vlierberghe, S. & De Belie, N. Acrylate-endcapped polymer precursors: effect of chemical composition on the healing efficiency of active concrete cracks. Smart Mater. Struct. 26, 055031 (2017).

59.      Appel, E. A., del Barrio, J., Loh, X. J. & Scherman, O. A. Supramolecular polymeric hydrogels. Chem. Soc. Rev. 41, 6195 (2012).

60.      Van Vlierberghe, S. et al. Porous gelatin hydrogels: 1. Cryogenic formation and structure analysis. Biomacromolecules 8, 331–337 (2007).

61.      Hennink, W. E. & van Nostrum, C. F. Novel crosslinking methods to design hydrogels. Adv. Drug Deliv. Rev. 64, 223–236 (2012).

62.      Rose, J. B. et al. Gelatin-based materials in ocular tissue engineering. Materials (Basel). (2014). doi:10.3390/ma7043106

63.      Langer, R. S. & Peppas, N. A. Present and future applications of biomaterials in controlled drug delivery systems. Biomaterials 2, 201–214 (1981).

64.      Van Den Bulcke, A. I. et al. Structural and Rheological Properties of Methacrylamide Modified Gelatin Hydrogels. Biomacromolecules 1, 31–38 (2000).

65.      Dai, W. S. & Barbari, T. A. Hydrogel membranes with mesh size asymmetry based on the gradient crosslinking of poly(vinyl alcohol). J. Memb. Sci. 156, 67–79 (1999).

66.      Grabarek, Z. & Gergely, J. Zero-length crosslinking procedure with the use of active esters. Anal. Biochem. 185, 131–135 (1990).

67.      Hwang, Y. J., Granelli, J. & Lyubovitsky, J. Effects of zero-length and non-zero-length cross-linking reagents on the optical spectral properties and structures of collagen hydrogels. ACS Appl. Mater. Interfaces 4, 261–267 (2012).

68.      Zhu, J. & Marchant, R. E. Design properties of hydrogel tissue-engineering scaffolds. Expert Rev. Med. Devices 8, 607–626 (2011).

69.      Gacesa, P. Alginates. Carbohydr. Polym. 8, 161–182 (1988).

70.      Gombotz, W. R. & Wee, S. F. Protein release from alginate matrices. Adv. Drug Deliv. Rev. 64, 194–205 (2012).

71.      Yokoyama, F., Masada, I., Shimamura, K., Ikawa, T. & Monobe, K. Morphology and structure of highly elastic poly(vinyl alcohol) hydrogel preparaed by repeated freezing and melting/. Colloid Polym Sci 264, 595–601 (1986).

72.      Mathur, A. M., Hammonds, K. F., Klier, J. & Scranton, A. B. Equilibrium swelling of poly(methacrylic acid-g-ethylene glycol) hydrogels. Effect of swelling medium and synthesis conditions. J. Control. Release 54, 177–184 (1998).

73.      Chen, Y. C., Su, W. Y., Yang, S. H., Gefen, A. & Lin, F. H. In situ forming hydrogels composed of oxidized high molecular weight hyaluronic acid and gelatin for nucleus pulposus regeneration. Acta Biomater. 9, 5181–5193 (2013).

74.      Ovsianikov, A. et al. Laser fabrication of three-dimensional CAD scaffolds from photosensitive gelatin for applications in tissue engineering. Biomacromolecules 12, 851–858 (2011).

75.      Van Hoorick, J. et al. Cross-Linkable Gelatins with Superior Mechanical Properties Through Carboxylic Acid Modification: Increasing the Two-Photon Polymerization Potential. Biomacromolecules acs.biomac.7b00905 (2017). doi:10.1021/acs.biomac.7b00905

76.      Sirova, M. et al. Immunocompatibility evaluation of hydrogel-coated polyimide implants for applications in regenerative medicine. 61388971, 1–9 (2013).

77.      Mũnoz, Z., Shih, H. & Lin, C.-C. Gelatin hydrogels formed by orthogonal thiol–norbornene photochemistry for cell encapsulation. Biomater. Sci. 21. Mũnoz, 1063–1072 (2014).

78.      Boedtker, H. & Doty, P. A Study of Gelatin Molecules, Aggregates and Gels. J. Phys. Chem. 58, 968–983 (1954).

79.      Choi, K. Y. & McAuley, K. B. Step-Growth Polymerization. Polym. React. Eng. 273–314 (2008). doi:10.1002/9780470692134.ch7

80.      Qiu, Y. & Park, K. Environment-sensitive hydrogels for drug delivery. Adv. Drug Deliv. Rev. 64, 49–60 (2012).

81.      Nicolson, P. C. & Vogt, J. Soft contact lens polymers: An evolution. Biomaterials 22, 3273–3283 (2001).

82.      Madhavan Nampoothiri, K., Nair, N. R. & John, R. P. An overview of the recent developments in polylactide (PLA) research. Bioresour. Technol. 101, 8493–8501 (2010).

83.      Gupta, A. P. & Kumar, V. New emerging trends in synthetic biodegradable polymers - Polylactide: A critique. Eur. Polym. J. 43, 4053–4074 (2007).

84.      Amass, W., Amass, A. & Tighe, B. A review of biodegradable polymers: Uses, current developments in the synthesis and characterization of biodegradable polyesters, blends of biodegradable polymers and recent advances in biodegradation studies. Polym. Int. 47, 89–144 (1998).

85.      Environment Australia. Biodegradable Plastics – Developments and Environmental Impacts. Water 1–66 (2002).

86.      Ma, P. X. Biomimetic materials for tissue engineering. Adv. Drug Deliv. Rev. 60, 184–198 (2008).

87.      Hutmacher, D. W. Scaffolds in tissue engineering bone and cartilage. Biomaterials 21, 2529–2543 (2000).

88.      Garlotta, D. A literature review of poly (lactic acid). J. Polym. Environ. 9, 63–84 (2001).

89.      Dorgan, J. R., Braun, B., Wegner, J. R. & Knauss, D. M. Chapter 7 Poly ( lactic acids ): A Brief Review 2 . PLA Biosynthesis , Biodégradation , and Environmental. Degrad. Polym. Mater. Princ. Pract. 102–125 (2006). doi:10.1021/bk-2006-0939.ch007

90.      Graulus, G. Towards degradable photonic biosensors for the microbiological screening of water samples. (Ghent University, 2018).

91.      Baker, G. L., Vogel, E. B. & Smith, M. R. Glass transitions in polylactides. Polym. Rev. 48, 64–84 (2008).

92.      Inkinen, S., Hakkarainen, M., Albertsson, A. C. & Södergård, A. From lactic acid to poly(lactic acid) (PLA): Characterization and analysis of PLA and Its precursors. Biomacromolecules 12, 523–532 (2011).

93.      Kricheldorf, H. R., Kreiser-Saunders, I. & Boettcher, C. Polylactones: 31. Sn(II)octoate-initiated polymerization of L-lactide: a mechanistic study. Polymer (Guildf). 36, 1253–1259 (1995).

94.      Kricheldorf, H. R., Boettcher, C. & Tönnes, K. U. Polylactones: 23. Polymerization of racemic and meso d,l-lactide with various organotin catalysts-stereochemical aspects. Polymer (Guildf). 33, 2817–2824 (1992).

95.      O’Keefe, B. J., Hillmyer, M. A. & Tolman, W. B. Polymerization of lactide and related cyclic esters by discrete metal complexes. J. Chem. Soc. Dalt. Trans. 2215–2224 (2001). doi:10.1039/b104197p

96.      Kiesewetter, M. K., Shin, E. J., Hedrick, J. L. & Waymouth, R. M. Organocatalysis: Opportunities and challenges for polymer synthesis. Macromolecules 43, 2093–2107 (2010).

97.      Kumari, A., Yadav, S. K. & Yadav, S. C. Biodegradable polymeric nanoparticles based drug delivery systems. Colloids Surfaces B Biointerfaces 75, 1–18 (2010).

98.      Place, E. S., Evans, N. D. & Stevens, M. M. Complexity in biomaterials for tissue engineering. Nat. Mater. 8, 457–470 (2009).

99.      Langer, R. & Tirrell, D. A. Designing materials for biology and medicine. Nature 428, 487–492 (2004).

100.    Lagarón, J. M., López-Rubio, A. & José Fabra, M. Bio-based packaging. J. Appl. Polym. Sci. 133, (2016).

101.    Houben, A. et al. Indirect Solid Freeform Fabrication of an Initiator-Free Photocrosslinkable Hydrogel Precursor for the Creation of Porous Scaffolds. Macromol. Biosci. 16, 1883–1894 (2016).

102.    Houben, A. et al. Flexible oligomer spacers as the key to solid-state photopolymerization of hydrogel precursors. Mater. Today Chem. 4, 84–89 (2017).

103.    Lendlein, A. & Kelch, S. Shape-Memory Polymers. Angew. Chemie Int. Ed. 41, 2034 (2002).

104.    Karger Kocsis, J. & Siengchin, S. Shape Memory Systems with Biodegradable Polyesters. Biodegradable Polyesters (2015). doi:10.1002/9783527656950.ch6

105.    Lendlein, A. Biodegradable, Elastic Shape-Memory Polymers for Potential Biomedical Applications. Science (80-. ). 296, 1673–1676 (2002).

106.    Alteheld, A., Feng, Y., Kelch, S. & Lendlein, A. Biodegradable, amorphous copolyester-urethane networks having shape-memory properties. Angew. Chemie - Int. Ed. 44, 1188–1192 (2005).

107.    Hong, S. Bin, Hong, S. J., Kang, T. H., Youk, J. H. & Yu, W. R. Optical and shape memory properties of semicrystalline poly(cyclooctene) upon cold-drawing. J. Polym. Sci. Part B Polym. Phys. 55, 1595–1607 (2017).

108.    Yakacki, C. M. et al. Strong, tailored, biocompatible shape-memory polymer networks. Adv. Funct. Mater. 18, 2428–2435 (2008).

109.    Maruo, S., Nakamura, O. & Kawata, S. Three-dimensional microfabrication with two-photon-absorbed photopolymerization. Opt. Lett. 22, 132 (1997).

110.    Ovsianikov, A., Mironov, V., Stampfl, J. & Liska, R. Engineering 3D cell-culture matrices: multipohoton processing technologies for biological and tissue engineering applications. Expert Rev. Med. Devices 9, 613–633 (2012).

111.    Ovsianikov, A. et al. Laser fabrication of 3D gelatin scaffolds for the generation of bioartificial tissues. Materials (Basel). 4, 288–299 (2010).

112.    Passerini, N. & Craig, D. Q. . An investigation into the effects of residual water on the glass transition temperature of polylactide microspheres using modulated temperature DSC. J. Control. Release 73, 111–115 (2001).

113.    Polymer Properties Database. Anionic Polymerization. polymerdatabase.com (2015). at <http://polymerdatabase.com/polymer chemistry/anionic polymerization.html>

114.    Charles, E. & Carraher, J. Seymour/Carraher’s Polymer Chemistry. (CRC Press, 2008).

115.    Polymer Properties Database. Bulk or Mass Polymerization. polymerdatabase.com (2015). at <http://polymerdatabase.com/polymer chemistry/Bulk Polymerization.html>

116.    Polymer Properties Database. Solution Polymerization. polymerdatabase.com (2015). at <http://polymerdatabase.com/polymer chemistry/Solution Polymerization.html>

117.    Kim, S. H., Han, Y.-K., Ahn, K.-D., Kim, Y. H. & Chang, T. Preparation of star-shaped polylactide with pentaerythritol and stannous octoate. Macromol. Chem. Phys. 194, 3229–3236 (1993).

118.    Kowalski, A., Duda, A. & Penczek, S. Kinetics and mechanism of cyclic esters polymerization initiated with tin (II) octoate. 3. Polymerization of L, L-dilactide. Macromolecules 33, 7359–7370 (2000).

119.    Save, M. & Soum, A. Controlled ring-opening polymerization of lactones and lactide initiated by lanthanum isopropoxide. Macromol. Chem. Phys. 203, 2591–2603 (2002).

120.    Nabid, M. R. et al. Self-assembled micelles of well-defined pentaerythritol-centered amphiphilic A4B8 star-block copolymers based on PCL and PEG for hydrophobic drug delivery. Polymer (Guildf). 52, 2799–2809 (2011).

121.    Nishizaki, H. & Yoshida, K. Effect of molecular weight on various TGA methods in polystyrene degradation. J. Appl. Polym. Sci. 26, 3503–3504 (1981).

122.    Kopinke, F.-D., Remmler, M., Mackenzie, K., Möder, M. & Wachsen, O. Thermal decomposition of biodegradable polyesters—II. Poly(lactic acid). Polym. Degrad. Stab. 53, 329–342 (1996).

123.    Fox, T. G. & Flory, P. J. Second-order transition temperatures and related properties of polystyrene. I. Influence of molecular weight. J. Appl. Phys. 21, 581–591 (1950).

124.    Li, Y. & Kissel, T. Synthesis, characteristics and in vitro degradation of star-block copolymers consisting of L-lactide, glycolide and branched multi-arm poly(ethylene oxide). Polymer (Guildf). 39, 4421–4427 (1998).

125.    Anseth, K. S., Wang, C. M. & Bowman, C. N. Kinetic Evidence of Reaction Diffusion during the Polymerization of Multi(meth)acrylate Monomers. Macromolecules 27, 650–655 (1994).

126.    Dubruel, P. et al. Novel urethane based materials, derivatives, methods of their preparation and uses. 44 (2017).

127.    Zhu, Z. et al. Technique for preparation of the corneal endothelium-Descemet membrane complex for transplantation. Cornea 25, 705–708 (2006).

128.    Kröber, P., Delaney, J. T., Perelaer, J. & Schubert, U. S. Reactive inkjet printing of polyurethanes. J. Mater. Chem. 19, 5234 (2009).

129.    Leckart, A. & Hansen, V. Bismuth Catalyst System For Preparing Polyurethane Elastomers. (1986). doi:10.1016/j.(73)

130.    Sonneschein, M. F. Polyurethanes. (Wiley, 2015).

131.    Yang, S. lin, Wu, Z. H., Yang, W. & Yang, M. B. Thermal and mechanical properties of chemical crosslinked polylactide (PLA). Polym. Test. 27, 957–963 (2008).

132.    Chemicals, C. S. & Segment, C. E. Ciba IRGACURE 2959 Ciba IRGACURE 2959. Coating (2001).

133.    Ciba Speciality Chemicals. Photoinitiators for UV Curing. (2003). at <https://people.rit.edu/deeemc/reference_13/Imprint/Photoinitiators for UV curing.pdf>

134.    Koleske, J. v. & Lundberg, R. D. Lactone Polymers I. Glass transition temperature of poly-e-caprolactone by means of compatible polymer mixtures. J. Polym. Sci. part A 7, 795–807 (1969).

135.    Kricheldorf, H. R., Ahrensdorf, K. & Rost, S. Polylactones, 68: Star-shaped homo- and copolyesters derived from ε-caprolactone, L,L-lactide and trimethylene carbonate. Macromol. Chem. Phys. 205, 1602–1610 (2004).

136.    Averous, L., Moro, L., Dole, P. & Fringant, C. Properties of thermoplastic blends: Starch-polycaprolactone. Polymer (Guildf). 41, 4157–4167 (2000).

137.    Sawdon, A. J. & Peng, C. A. Ring-opening polymerization of ε-caprolactone initiated by ganciclovir (GCV) for the preparation of GCV-tagged polymeric micelles. Molecules 20, 2857–2867 (2015).

138.    Nomura, N., Akita, A., Ishii, R. & Mizuno, M. Random copolymerization of ε-caprolactone with lactide using a homosalen-Al complex. J. Am. Chem. Soc. 132, 1750–1751 (2010).

139.    Ovsianikov, A. et al. Laser photofabrication of cell-containing hydrogel constructs. Langmuir 30, 3787–3794 (2014).

140.    Schacht, E., Van Den Bulcke, A., Delaey, B. & Draye, J.-P. Medicaments based on polymers composed of methacrylamide-modified gelatin. (2002).

141.    Van Hoorick, J. Tunable Hydrogel-Polyester Combination Scaffolds for Tissue Engineering Purposes. (2014).

142.    Van Hoorick, J. et al. Highly Reactive Thiol-Norbornene Photo-Click Hydrogels: Towards Improved Processability. 1–25 (2015). doi:10.1002/marc.))

143.    Neděla, O., Slepička, P. & Švorčík, V. Surface Modification of Polymer Substrates for Biomedical Applications. Materials (Basel). 10, 1115 (2017).

144.    Desmet, T. et al. Nonthermal plasma technology as a versatile strategy for polymeric biomaterials surface modification: A review. Biomacromolecules 10, 2351–2378 (2009).

145.    De Jaeghere, E. et al. Heterocellular 3D scaffolds as biomimetic to recapitulate the tumor microenvironment of peritoneal metastases in vitro and in vivo. Biomaterials 158, 95–105 (2018).

146.    Dirisamer, M. et al. Identifying causes for poor visual outcome after DSEK/DSAEK following secondary DMEK in the same eye. Acta Ophthalmol. 91, 131–139 (2013).

147.    Meek, K. M. & Knupp, C. Corneal structure and transparency. Prog. Retin. Eye Res. 49, 1–16 (2015).

148.    Bogerd, B. Van Den, Dhubhghaill, S. N. & Zakaria, N. Characterizing human decellularized crystalline lens capsules as a scaffold for corneal endothelial tissue engineering. 2020–2028 (2018). doi:10.1002/term.2633

149.    Eagland, D. Polymer Surfaces and Interfaces. Endeavour 11, (Springer Berlin Heidelberg, 2008).

150.    IncuCyte. NucLight Rapid Red Reagent. at <https://shop.essenbioscience.com/collections/reagents/products/nuclight…;

151.    Wang, Y., Chen, M. & Wolosin, M. ZO-1 In Corneal Epithelium; Stratal Distribution and Synthesis Induction by Outer Cell Removal. Exp. Eye Res. 57, 283–292 (1993).

152.    Risen, L. a, Binder, P. S. & Nayak, S. K. Intermediate filaments and their organization in human corneal endothelium. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 28, 1933–8 (1987).

153.    Goldman, R. D., Khuon, S., Chou, Y. H., Opal, P. & Steinert, P. M. The function of intermediate filaments in cell shape and cytoskeletal integrity. J. Cell Biol. 134, 971–983 (1996).

154.    Mimura, T., Yamagami, S. & Amano, S. Corneal endothelial regeneration and tissue engineering. Prog. Retin. Eye Res. 35, 1–17 (2013).

155.    Sigma Aldrich. Glucose (GO) Assay Kit - Product Information. at <https://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Sigma/Bulle…;

156.    Chng, Z. et al. High Throughput Gene Expression Analysis Identifies Reliable Expression Markers of Human Corneal Endothelial Cells. PLoS One 8, 1–15 (2013).

157.    Shao, J., Tang, Z., Sun, J., Li, G. & Chen, X. Linear and four-armed poly(l-lactide)-block-poly(d-lactide) copolymers and their stereocomplexation with poly(lactide)s. J. Polym. Sci. Part B Polym. Phys. 52, 1560–1567 (2014).

Universiteit of Hogeschool
Master of Science in Chemistry
Publicatiejaar
2018
Promotor(en)
Prof. Dr. Peter Dubruel
Kernwoorden
@DelaeyJasper