The effects of chronic oxytocin treatment in a mouse model of delayed brain development

Carmen Winters
Het effect van een chronische oxytocine behandeling op sociaal en cognitief gedrag werd getest in een muismodel voor vertraagde hersenontwikkeling (Pax-6 heterozygote mutant).

Oxytocine en sociaal gedrag: it’s all in the details.

De term ‘oxytocine’ mag dan wel exotisch klinken, als mens staan we continu onder zijn invloed. Bij wie nog steeds geen belletje is gaan rinkelen, zullen termen als ‘knuffelhormoon’ of ‘liefdeshormoon’ zeker helpen. Toch doen deze laatste twee termen sterk afbreuk aan de invloed die oxytocine heeft op ons gedrag. Na jarenlang onderzoek lijkt dit hormoon en zijn functie voornamelijk te zijn gehuld in tot op het heden onverklaarbare raadsels.

Ergens tussen hoop en hype

In 1970 wezen een reeks onderzoeken uit dat het hormoon oxytocine een rol speelt in enerzijds de band tussen ouder-kind en anderzijds de band tussen (romantische) partners. Dit zette zowel de wetenschappelijke wereld alsook de commerciële wereld op zijn kop. Het veelbelovende idee ontstond dat een spray oxytocine iemand aantrekkelijker of zelfs meer zelfzeker kan maken. De wetenschappelijke wereld was niet minder ambitieus. Hier werd de claim geuit dat een spray oxytocine in de neus de sociale effecten van psychiatrische stoornissen, gaande van autisme spectrum stoornissen tot verslaving, kon verminderen of zelfs verhelpen.

De wafel-analogie

In werkelijkheid blijkt de werking van het hormoon meer complex te zijn. Laat ons het probleem tastbaar maken door een analogie: grootmoeders wafels. De wafels van mijn grootmoeder zijn ongetwijfeld de lekkerste, al zal u waarschijnlijk hetzelfde denken. Het vreemde is dat de basis-ingrediënten voor wafels altijd dezelfde zijn: boter, melk, bloem,… De kunst echter zit hem in een aantal aspecten: in welke hoeveelheid gebruik ik de ingrediënten voor een goede balans? Meng ik  het deeg best handmatig of met een mixer? Wanneer doe ik het deeg in het wafelijzer? Hoe lang moet het deeg in het wafelijzer?

Het principe is hetzelfde bij oxytocine. In de eerste plaats maakt het een verschil uit in welke hoeveelheid deze stof wordt toegediend. Onderzoek heeft vele verschillende hoeveelheden gebruikt.
Toch zijn wetenschappers na 50 jaar intensief onderzoek het nog steeds niet eens over de optimale hoeveelheid om toe te dienen. Ten tweede was er het praktische aspect: hoe meng je het perfecte deeg? In geval van oxytocine wordt dit best vertaald naar hoe we het hormoon toedienen. Er zijn verschillende mogelijkheden. Men kan het innemen in de vorm van een tablet, inspuiten in de bloedstroom of in de hersenen. Momenteel is de meest gebruikte wijze echter het toedienen in de vorm van een neusspray.

cartoon

 

Vervolgens hangt ons resultaat van de oxytocine op sociaal gedrag af van de leeftijd van de persoon. Dan is er ook nog de vraag hoe lang we het hormoon zullen toedienen. De meeste onderzoeksresultaten die socialer gedrag rapporteren, dienen de oxytocine eenmaal toe. Vanuit wetenschappelijke eerlijkheid moet dan echter de nuance gemaakt worden dat psychiatrische stoornissen meestal levenslang zijn. Dat betekent dat deze individuen niet geholpen zijn met een eenmalige toediening. Een laatste en waarschijnlijk belangrijkste aspect om de complexiteit te begrijpen is de omgeving. Bij het bakken van wafels gaat het dan om het samenspel tussen de verschillende ingrediënten: vanille gaat bijvoorbeeld harmonieus samen met boter. Op een zelfde wijze dient er ook harmonie te zijn tussen oxytocine en andere hormoonsystemen, zoals testosteron, of neurotransmittersystemen, zoals dopamine.

 

 

Van muis naar mens

Veel van wat we vandaag over onze (sociale) hersenen weten is gebaseerd op bevindingen uit knaagdieren. U zal zich dan misschien de vraag stellen: een mens is toch geen knaagdier? Een absoluut terechte opmerking. Er zijn veel verschillen tussen de hersenen van  muis en mens om maar te starten met bijvoorbeeld de grootte. Toch zijn er gelijkenissen die deze vergelijking toelaten. Niet alleen zijn wij en de knaagdieren zoogdieren, ook onze hersenstructuren zijn globaal gezien erg gelijkend. Zeker op vlak van sociaal gedrag. Het bestuderen van muizen heeft ons veel geleerd over wat er in de hersenen gebeurt wanneer wij ons aan iemand ‘binden’, zoals een ouder of een partner. Dat maakt de cirkel volledig, want dan zijn we weer in het speelveld van oxytocine gekomen.

Om het sociale gedrag en afwijkingen ervan naar mensen te vertalen, worden specifieke muismodellen gebruikt. Dit zijn muizen die ofwel een volledige stoornis ofwel een deel ervan afbeelden. Bijvoorbeeld: om een goed muismodel voor autismespectrumstoornissen te zijn zal aan bepaalde voorwaarden voldaan moeten worden. Dit doet men aan de hand van gedragstesten. Door het gedrag van de muis op deze manier te meten, kan men iets zeggen over de onderliggende genen of hersenstructuren die een rol spelen in de stoornis.

Concreet

We wilden onderzoeken welk effect oxytocine heeft op sociaal gedrag. Daarvoor hebben we niet enkel ‘normale’ muizen gebruikt, maar ook een muismodel voor vertraagde hersenontwikkeling. Doordat muizen erg sociale dieren zijn, bestaan er vele verschillende testen om dit te meten. Wij hebben vier proeven gebruikt die de muizen moesten doen. Zonder oxytocine bleek dat er een verschil was tussen normale muizen en het muismodel op gebied van sociaal gedrag. Waar de normale muis geneigd is sociale contacten aan te gaan leek het muismodel eerder sociale contacten te vermijden. Interessant genoeg vonden we dat, met een heel lage dosis oxytocine in de neus, het gedrag van het muismodel socialer werd. Meer nog, we vonden dat dit effect waarschijnlijk gevonden werd doordat oxytocine stress verlaagt. Kortom, doordat de sociale ‘angst’ lager werd gedroegen de muizen zich anders.

Echter, onze bevindingen waren niet allemaal rozengeur en maneschijn. We behandelden de muizen 30 dagen lang met oxytocine. Daarna waren we nieuwsgierig of er andere veranderingen waren dan het sociaal gedrag. Daarom lieten we de muizen ook een leertest doen. Hieruit bleek dat de muizen niet langer in staat waren om te leren na een intensieve training.

Het feit dat oxytocine een effect kan hebben op hoe goed muizen kunnen leren, wijst op het belang van testen op muizen. Momenteel staat de wetenschap nog niet zo ver dat oxytocine als een wondermiddel beschouwd kan worden. Er moet nog veel onderzoek gebeuren en andere mogelijkheden zullen nog ontdekt moeten worden. We zijn er nog niet, we hebben nog een lange weg te gaan. Toch ziet de weg van oxytocine er nog steeds veelbelovend uit.

Bibliografie

American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.). Arlington, VA: American Psychiatric Publishing 
American Society of Health-System Pharmacists. (2017). Oxytocin Monograph for Professionals. Retrieved July 25, 2017, from https://www.drugs.com/monograph/oxytocin.html 
Albers, H. E. (2015). Species, sex and individual differences in the vasotocin/vasopressin system: relationship to neurochemical signaling in the social behaviour neural network. Frontiers in neuroendocrinology, 36, 49-71. 
Attrakt for Him Oxytocin Spray with Pheromones to Attract Women (1oz) : Beauty. (n.d.). Retrieved July 6, 2017, from https://www.amazon.com/Attrakt-Oxytocin-Spray-PheromonesAttract/dp/B00N… 
ATT Introduction. (n.d.). Retrieved June 26, 2017, from http://www.benedictussystems.nl/att/index.php?menukeuze=home  
Bakermans-Kranenburg, M. J., & Van Ijzendoorn, M. H. (2013). Sniffing around oxytocin: review and meta-analyses of trials in healthy and clinical groups with implications for pharmacotherapy. Translational psychiatry, 3(5), e258. 
Bales, K. L., Solomon, M., Jacob, S., Crawley, J. N., Silverman, J. L., Larke, R. H., & Mendoza, S. P. (2014). Long-term exposure to intranasal oxytocin in a mouse autism model. Translational psychiatry, 4(11), e480. 
Bamiou, D. E., Campbell, N. G., Musiek, F. E., Taylor, R., Chong, W. K., Moore, A., ... & Luxon, L. M. (2007). Auditory and verbal working memory deficits in a child with congenital aniridia due to a PAX6 mutation: Deficiencias en la memoria auditiva y verbal de un niño con aniridia congénita debida a una mutación en el PAX6. International journal of audiology, 46(4), 196-202. 
Barraza, J. A., & Zak, P. J. (2009). Empathy toward strangers triggers oxytocin release and subsequent generosity. Annals of the New York Academy of Sciences, 1167(1), 182-189. 
Beery, A. K. (2015). Antisocial oxytocin: complex effects on social behaviour. Current Opinion in Behavioural Sciences, 6, 174-182. 
45  
Bell, A. F., Erickson, E. N., & Carter, C. S. (2014). Beyond labor: the role of natural and synthetic oxytocin in the transition to motherhood. Journal of Midwifery & Women’s Health, 59(1), 35-42. 
Borrow, A. P., & Cameron, N. M. (2012). The role of oxytocin in mating and pregnancy. Hormones and behaviour, 61(3), 266-276. 
Caldwell, J. D., Barakat, A. S., Smith, D. D., Hruby, V. J., & Pedersen, C. A. (1990). A uterotonic antagonist blocks the oxytocin-induced facilitation of female sexual receptivity. Brain research, 512(2), 291-296. 
Callaerts, P., Halder, G., & Gehring, W. J. (1997). PAX-6 in development and evolution. Annual review of neuroscience, 20(1), 483-532. 
Campbell, A. (2008). Attachment, aggression and affiliation: the role of oxytocin in female social behaviour. Biological psychology, 77(1), 1-10. 
Cho, M. M., DeVries, A. C., Williams, J. R., & Carter, C. S. (1999). The effects of oxytocin and vasopressin on partner preferences in male and female prairie voles (Microtus ochrogaster). Behavioural neuroscience, 113(5), 1071. 
Choleris, E., Pfaff, D. W., & Kavaliers, M. (Eds.). (2013). Oxytocin, vasopressin and related peptides in the regulation of behaviour. Cambridge University Press. 
Dadds, M. R., MacDonald, E., Cauchi, A., Williams, K., Levy, F., & Brennan, J. (2014). Nasal oxytocin for social deficits in childhood autism: a randomized controlled trial. Journal of autism and developmental disorders, 44(3), 521-531. 
Dantzer, R., Koob, G. F., Bluthé, R. M., & Le Moal, M. (1988). Septal vasopressin modulates social memory in male rats. Brain research, 457(1), 143-147. 
Davis, L. K., Meyer, K. J., Rudd, D. S., Librant, A. L., Epping, E. A., Sheffield, V. C., & Wassink, T. H. (2008). Pax6 3′ deletion results in aniridia, autism and mental retardation. Human genetics, 123(4), 371-378. 
De Dreu, C. K., Greer, L. L., Van Kleef, G. A., Shalvi, S., & Handgraaf, M. J. (2011). Oxytocin promotes human ethnocentrism. Proceedings of the National Academy of Sciences, 108(4), 1262-1266. 
46  
Defensor, E. B., Pearson, B. L., Pobbe, R. L., Bolivar, V. J., Blanchard, D. C., & Blanchard, R. J. (2011). A novel social proximity test suggests patterns of social avoidance and gaze aversionlike behaviour in BTBR T+ tf/J mice. Behavioural brain research, 217(2), 302-308. 
Dellovade, T. L., Pfaff, D. W., & Schwanzel‐Fukuda, M. (1998). Olfactory bulb development is altered in small‐eye (Sey) mice. Journal of Comparative Neurology, 402(3), 402-418. 
de Wied, D., Diamant, M., & Fodor, M. (1993). Central nervous system effects of the neurohypophyseal hormones and related peptides. Frontiers in neuroendocrinology, 14(4), 251302. 
D'Hooge, R. (2016, November 20). Animal models and psychiatric disorders. Lecture presented at E00V5A Advances in Neurobiology of Psychiatric Disorders, Leuven. 
Dölen, G. (2015a). Autism: Oxytocin, serotonin, and social reward. Social neuroscience, 10(5), 450-465.  
Dölen, G. (2015b). Oxytocin: Parallel processing in the social brain?. Journal of neuroendocrinology, 27(6), 516-535. 
Engelmann, M., Ebner, K., Wotjak, C. T., & Landgraf, R. (1998). Endogenous oxytocin is involved in short-term olfactory memory in female rats. Behavioural brain research, 90(1), 8994. 
Engelmann, M., & Landgraf, R. (1994). Microdialysis administration of vasopressin into the septum improves social recognition in Brattleboro rats. Physiology & behaviour, 55(1), 145149. 
Feifel, D., Macdonald, K., Nguyen, A., Cobb, P., Warlan, H., Galangue, B., ... & Lefebvre, M. (2010). Adjunctive intranasal oxytocin reduces symptoms in schizophrenia patients. Biological psychiatry, 68(7), 678-680.   
Feldman, R. (2016). The neurobiology of human attachments. Trends in cognitive sciences. 
Ferguson, J. N., Young, L. J., Hearn, E. F., Matzuk, M. M., Insel, T. R., & Winslow, J. T. (2000). Social amnesia in mice lacking the oxytocin gene. Nature genetics, 25(3), 284. 
Fink, G., Harmar, A. J., & McKerns, K. W. (2013). Neuroendocrine molecular biology. Springer Science & Business Media. 
47  
Gimpl, G., & Fahrenholz, F. (2001). The oxytocin receptor system: structure, function, and regulation. Physiological reviews, 81(2), 629-683. 
Goodson, J. L., & Bass, A. H. (2001). Social behaviour functions and related anatomical characteristics of vasotocin/vasopressin systems in vertebrates. Brain Research Reviews, 35(3), 246-265. 
Goodson, J. L., Schrock, S. E., Klatt, J. D., Kabelik, D., & Kingsbury, M. A. (2009). Mesotocin and nonapeptide receptors promote estrildid flocking behaviour. Science, 325(5942), 862-866. 
Gordon, I., Zagoory-Sharon, O., Leckman, J. F., & Feldman, R. (2010). Oxytocin and the development of parenting in humans. Biological psychiatry, 68(4), 377-382.  
Gruber, C. W. (2014). Physiology of invertebrate oxytocin and vasopressin neuropeptides. Experimental physiology, 99(1), 55-61. 
Guastella, A. J., Einfeld, S. L., Gray, K. M., Rinehart, N. J., Tonge, B. J., Lambert, T. J., & Hickie, I. B. (2010). Intranasal oxytocin improves emotion recognition for youth with autism spectrum disorders. Biological psychiatry, 67(7), 692-694. 
Guastella, A. J., Gray, K. M., Rinehart, N. J., Alvares, G. A., Tonge, B. J., Hickie, I. B., ... & Einfeld, S. L. (2015). The effects of a course of intranasal oxytocin on social behaviours in youth diagnosed with autism spectrum disorders: a randomized controlled trial. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 56(4), 444-452. 
Heinrichs, M., & Domes, G. (2008). Neuropeptides and social behaviour: effects of oxytocin and vasopressin in humans. Progress in brain research, 170, 337-350.  
Heyman, I., Frampton, I., Van Heyningen, V., Hanson, I., Teague, P., Taylor, A., & Simonoff, E. (1999). Psychiatric disorder and cognitive function in a family with an inherited, novel mutation of the developmental control gene PAX6. Psychiatric genetics, 9(2), 85-90. 
Hicks, C., Ramos, L., Reekie, T., Misagh, G. H., Narlawar, R., Kassiou, M., & McGregor, I. S. (2014). Body temperature and cardiac changes induced by peripherally administered oxytocin, vasopressin and the non‐peptide oxytocin receptor agonist WAY 267,464: a biotelemetry study in rats. British journal of pharmacology, 171(11), 2868-2887. 
Hofman, M. A., & Swaab, D. F. (1995). Influence of aging on the seasonal rhythm of the vasopressin-expressing neurons in the human suprachiasmatic nucleus. Neurobiology of aging, 
48  
16(6), 965-971. 
Hollander, E., Novotny, S., Hanratty, M., Yaffe, R., DeCaria, C. M., Aronowitz, B. R., & Mosovich, S. (2003). Oxytocin infusion reduces repetitive behaviours in adults with autistic and Asperger's disorders. Neuropsychopharmacology, 28(1), 193. 
Holmes, C. L., Landry, D. W., & Granton, J. T. (2003). Science review: vasopressin and the cardiovascular system part 1–receptor physiology. Critical care, 7(6), 427. 
Huang, H., Michetti, C., Busnelli, M., Managò, F., Sannino, S., Scheggia, D., & Scattoni, M. L. (2014). Chronic and acute intranasal oxytocin produce divergent social effects in mice. Neuropsychopharmacology, 39(5), 1102-1114. 
Insel, T. R. (2010). The challenge of translation in social neuroscience: a review of oxytocin, vasopressin, and affiliative behaviour. Neuron, 65(6), 768-779).  
Irie, F., Badie-Mahdavi, H., & Yamaguchi, Y. (2012). Autism-like socio-communicative deficits and stereotypies in mice lacking heparan sulfate. Proceedings of the National Academy of Sciences, 109(13), 5052-5056. 
Japundzic-Zigon, N. (2013). Vasopressin and oxytocin in control of the cardiovascular system. Current neuropharmacology, 11(2), 218-230. 
Kaufman, M. H., Chang, H. H., & Shaw, J. P. (1995). Craniofacial abnormalities in homozygous Small eye (Sey/Sey) embryos and newborn mice. Journal of anatomy, 186(Pt 3), 607. 
Kelly, A. M., Kingsbury, M. A., Hoffbuhr, K., Schrock, S. E., Waxman, B., Kabelik, D., ... & Goodson, J. L. (2011). Vasotocin neurons and septal V 1a-like receptors potently modulate songbird flocking and responses to novelty. Hormones and behaviour, 60(1), 12-21. 
Kosfeld, M., Heinrichs, M., Zak, P. J., Fischbacher, U., & Fehr, E. (2005). Oxytocin increases trust in humans. Nature, 435(7042), 673-676. 
Lawson, S. K., Gray, A. C., & Woehrle, N. S. (2016). Effects of oxytocin on serotonin 1B agonist-induced autism-like behaviour in mice. Behavioural brain research, 314, 52-64. 
Lee, A. G., Cool, D. R., Grunwald, W. C., Neal, D. E., Buckmaster, C. L., Cheng, M. Y., ... & Parker, K. J. (2011). A novel form of oxytocin in New World monkeys. Biology letters, 7(4), 584-587. 
49  
Lee, S. Y., Lee, A. R., Hwangbo, R., Han, J., Hong, M., & Bahn, G. H. (2015). Is oxytocin application for autism spectrum disorder evidence-based?. Experimental neurobiology, 24(4), 312-324. 
Li, C., Wang, W., Summer, S. N., Westfall, T. D., Brooks, D. P., Falk, S., & Schrier, R. W. (2008). Molecular mechanisms of antidiuretic effect of oxytocin. Journal of the American Society of Nephrology, 19(2), 225-232. 
Li, K., Nakajima, M., Ibañez-Tallon, I., & Heintz, N. (2016). A Cortical Circuit for Sexually Dimorphic Oxytocin-Dependent Anxiety Behaviours. Cell, 167(1), 60-72. 
Magon, N., & Kalra, S. (2011). The orgasmic history of oxytocin: Love, lust, and labor. Indian journal of endocrinology and metabolism, 15(Suppl3), S156.  
Mammen, A. P., & Jagota, A. (2011). Immunocytochemical evidence for different patterns in daily rhythms of VIP and AVP peptides in the suprachiasmatic nucleus of diurnal Funambulus palmarum. Brain research, 1373, 39-47. 
Martin, L., Sample, H., Gregg, M., & Wood, C. (2014). Validation of operant social motivation paradigms using BTBR T+ tf/J and C57BL/6J inbred mouse strains. Brain and behaviour, 4(5), 754-764. 
McCormick, S. D., & Bradshaw, D. (2006). Hormonal control of salt and water balance in vertebrates. General and comparative endocrinology, 147(1), 3-8. 
Meyer-Lindenberg, A., Domes, G., Kirsch, P., & Heinrichs, M. (2011). Oxytocin and vasopressin in the human brain: social neuropeptides for translational medicine. Nature reviews. Neuroscience, 12(9), 524. 
Michopoulos, V., Checchi, M., Sharpe, D., & Wilson, M. E. (2011). Estradiol effects on behavior and serum oxytocin are modified by social status and polymorphisms in the serotonin transporter gene in female rhesus monkeys. Hormones and behavior, 59(4), 528-535. 
Mitchell, T. N., Free, S. L., Williamson, K. A., Stevens, J. M., Churchill, A. J., Hanson, I. M., ... & Sisodiya, S. M. (2003). Polymicrogyria and absence of pineal gland due to PAX6 mutation. Annals of neurology, 53(5), 658-663. 
Modi, M. E., & Young, L. J. (2012). The oxytocin system in drug discovery for autism: animal models and novel therapeutic strategies. Hormones and behaviour, 61(3), 340-350. 
50  
Mouilac, B., Bichet, D., Bouvier, M., Chini, B., Gimpl, G., Guillon, G., Kimura, T., Knepper, M., Lolait, S., Manning, M., Serradeil-Le Gal, C., Soloff, M., Verbalis, J. G., Wheatley, M., & Zingg, H. H. (2015). Vasopressin and oxytocin receptors, introduction. Retrieved July 29, 2017, from http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/FamilyIntroductionForward?famil… 
Olszewski, P. K., Klockars, A., Schiöth, H. B., & Levine, A. S. (2010). Oxytocin as feeding inhibitor: maintaining homeostasis in consummatory behaviour. Pharmacology Biochemistry and Behaviour, 97(1), 47-54. 
Parker, K. J., Kinney, L. F., Phillips, K. M., & Lee, T. M. (2001). Paternal behaviour is associated with central neurohormone receptor binding patterns in meadow voles (Microtus pennsylvanicus). Behavioural neuroscience, 115(6), 1341. 
Pearson, B. L., Defensor, E. B., Blanchard, D. C., & Blanchard, R. J. (2010). C57BL/6J mice fail to exhibit preference for social novelty in the three-chamber apparatus. Behavioural brain research, 213(2), 189-194. 
Pedersen, C. A., Ascher, J. A., Monroe, Y. L., & Prange, A. J. (1982). Oxytocin induces maternal behaviour in nulliparous female rats. Science, 216(4546), 648-650.  
Pedersen, C. A., & Prange, A. J. (1979). Induction of maternal behaviour in nulliparous rats after intracerebroventricular administration of oxytocin. Proceedings of the National Academy of Sciences, 76(12), 6661-6665. 
Pobbe, R. L., Pearson, B. L., Defensor, E. B., Bolivar, V. J., Young, W. S., Lee, H. J., ... & Blanchard, R. J. (2012). Oxytocin receptor knockout mice display deficits in the expression of autism-related behaviours. Hormones and behaviour, 61(3), 436-444. 
Robertson, E. J. (Ed.). (2012). Cell-cell signaling in vertebrate development. Academic Press. 
Ross, H. E., & Young, L. J. (2009). Oxytocin and the neural mechanisms regulating social cognition and affiliative behaviour. Frontiers in neuroendocrinology, 30(4), 534-547. 
Rilling, J. K., DeMarco, A. C., Hackett, P. D., Chen, X., Gautam, P., Stair, S., ... & Pagnoni, G. (2014). Sex differences in the neural and behavioural response to intranasal oxytocin and vasopressin during human social interaction. Psychoneuroendocrinology, 39, 237-248. 
Schmahl, W., Knoedlseder, M., Favor, J., & Davidson, D. (1993). Defects of neuronal migration and the pathogenesis of cortical malformations are associated with Small eye (Sey) in the 
51  
mouse, a point mutation at the Pax-6-locus. Acta neuropathologica, 86(2), 126-135. 
Shen, H. (2015). THE HARD SCIENCE OF OXYTOCIN. Nature, 522(7557), 410. 
Sienaerts, P. (2015). Persoonlijkheidsstoornissen. Lecture presented at POM34a Psychopathologie en Psychiatrie, Leuven. 
Silverman, J. L., Yang, M., Lord, C., & Crawley, J. N. (2010). Behavioural phenotyping assays for mouse models of autism. Nature Reviews Neuroscience, 11(7), 490-502. 
Striepens, N., Kendrick, K. M., Maier, W., & Hurlemann, R. (2011). Prosocial effects of oxytocin and clinical evidence for its therapeutic potential. Frontiers in neuroendocrinology, 32(4), 426-450. 
Swaab, D. F. (2011). Wij zijn ons brein. Cheers Publishing. 
Teng, B. L., Nikolova, V. D., Riddick, N. V., Agster, K. L., Crowley, J. J., Baker, L. K., ... & Moy, S. S. (2016). Reversal of social deficits by subchronic oxytocin in two autism mouse models. Neuropharmacology, 105, 61-71. 
Teng, B. L., Nonneman, R. J., Agster, K. L., Nikolova, V. D., Davis, T. T., Riddick, N. V., ... & Moy, S. S. (2013). Prosocial effects of oxytocin in two mouse models of autism spectrum disorders. Neuropharmacology, 72, 187-196. 
Thompson, P. J., Mitchell, T. N., Free, S. L., Williamson, K. A., Hanson, I. M., van Heyningen, V., ... & Sisodiya, S. M. (2004). Cognitive functioning in humans with mutations of the PAX6 gene. Neurology, 62(7), 1216-1218. 
Timmer, M., Cordero, M. I., Sevelinges, Y., & Sandi, C. (2011). Evidence for a role of oxytocin receptors in the long-term establishment of dominance hierarchies. Neuropsychopharmacology, 36(11), 2349. 
Tuoc, T. C., Radyushkin, K., Tonchev, A. B., Pinon, M. C., Ashery-Padan, R., Molnár, Z., ... & Stoykova, A. (2009). Selective cortical layering abnormalities and behavioural deficits in cortexspecific Pax6 knock-out mice. Journal of neuroscience, 29(26), 8335-8349. 
Tyzio, R., Cossart, R., Khalilov, I., Minlebaev, M., Hübner, C. A., Represa, A., ... & Khazipov, R. (2006). Maternal oxytocin triggers a transient inhibitory switch in GABA signaling in the fetal brain during delivery. Science, 314(5806), 1788-1792. 
52  
Umeda, T., Takashima, N., Nakagawa, R., Maekawa, M., Ikegami, S., Yoshikawa, T., ... & Osumi, N. (2010). Evaluation of Pax6 mutant rat as a model for autism. PloS one, 5(12), e15500. 
Van Den Berg, W. E., Lamballais, S., & Kushner, S. A. (2015). Sex-specific mechanism of social hierarchy in mice. Neuropsychopharmacology, 40(6), 1364-1372.  
Vandesande, F., Dierickx, K., & De Mey, J. (1975). Identification of the vasopressinneurophysin producing neurons of the rat suprachiasmatic nuclei. Cell and tissue research, 156(3), 377-380. 
Van Kesteren, R. E., Smit, A. B., De Lange, R. P., Kits, K. S., Van Golen, F. A., Van Der Schors, R. C., ... & Geraerts, W. P. (1995). Structural and functional evolution of the vasopressin/oxytocin superfamily: vasopressin-related conopressin is the only member present in Lymnaea, and is involved in the control of sexual behaviour. Journal of Neuroscience, 15(9), 5989-5998. 
Von den Velden, R. (1913). Die nierenwirkung von hypophysenextrakten beim menschen. Berlin Klin Wochenshr, 45, 2083-2087. 
Walther, C., & Gruss, P. (1991). Pax-6, a murine paired box gene, is expressed in the developing CNS. Development, 113(4), 1435-1449. 
Wermter, A. K., Kamp‐Becker, I., Hesse, P., Schulte‐Körne, G., Strauch, K., & Remschmidt, H. (2010). Evidence for the involvement of genetic variation in the oxytocin receptor gene (OXTR) in the etiology of autistic disorders on high‐functioning level. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, 153(2), 629-639. 
Winslow, J. T., Hastings, N., Carter, C. S., Harbaugh, C. R., & Insel, T. R. (1993). A role for central vasopressin in pair bonding in monogamous prairie voles. Nature, 365(6446), 545-548. 
Wöhr, M., & Krach, S. (Eds.). (2017). Social Behaviour from Rodents to Humans: Neural Foundations and Clinical Implications (Vol. 30). Springer. 
Yoshizaki, K., Furuse, T., Kimura, R., Tucci, V., Kaneda, H., Wakana, S., & Osumi, N. (2016). Paternal aging affects behaviour in Pax6 mutant mice: a gene/environment interaction in understanding neurodevelopmental disorders. PloS one, 11(11), e0166665.

Universiteit of Hogeschool
Orthopedagogische Wetenschappen
Publicatiejaar
2017
Promotor
Rudi D'Hooge en Zsuzsunna Vegh
Kernwoorden